不同種類糖皮質激素治療Vogt-小柳-原田綜合征的療效分析

鄭 彥,徐建鋒,許根貴

·臨床論著·

不同種類糖皮質激素治療Vogt-小柳-原田綜合征的療效分析

鄭 彥,徐建鋒,許根貴

作者單位:(362000)中國福建省泉州市,解放軍第180醫院眼科醫院

目的:探討Vogt-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome,VKHS)的診斷及不同糖皮質激素治療VKHS的臨床療效。

Vogt-小柳-原田綜合征;甲基強的松龍;地塞米松;熒光素眼底血管造影;光學相干斷層掃描

引用:鄭彥,徐建鋒,許根貴.不同種類糖皮質激素治療Vogt-小柳-原田綜合征的療效分析.國際眼科雜志2015;15(11):1877-1880

0 引言

Vogt-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome,VKHS)又稱特發性葡萄膜大腦炎,是一種以攻擊黑色素細胞為主的疾病,可累及眼、耳、腦膜、皮膚等多個器官和系統[1]。其發病機制尚不完全確切,目前研究多傾向于認為其是在遺傳背景下的一種自身免疫性疾病。但是VKHS患者易被誤診,延誤治療時機,最終導致嚴重的視功能損害。VKHS的治療包括糖皮質激素、免疫抑制劑、抗腫瘤壞死因子及抗VEGF等,其中糖皮質激素是治療VKHS的首選用藥,但目前國內對于糖皮質激素的使用種類、方法、劑量和持續時間目前尚無統一方案[2-4]。本研究主要回顧性分析我院VKHS患者的診治及不同糖皮質激素的治療VKHS的臨床療效。

1 對象和方法

1.1 對象將2010-01/2014-02期間我院收治的VKHS患者45例90眼作為研究對象。其中男20例,女25例,男女比例4∶5;平均年齡37±11(17～58)歲,20～50歲者占89%。發病時間1wk以內的病例有27例(60%),2wk以內的病例有38例(84%)。所有患者入院后均詳細詢問病史,及行視力、裂隙燈、直接眼底鏡、眼底照相、眼科B超、OCT及FFA等檢查,并參照美國葡萄膜炎學會制定的診斷標準,均為初發病例。其中診斷為視神經炎2例,視神經血管炎2例,白塞氏病1例,青睫綜合征1例,中心性漿液性脈絡膜視網膜病變2例,籠統診斷為葡萄膜炎2例。

表1 Leven's單變量組間方差齊性檢驗結果(P值)

1.2 方法治療前排除患者的用藥禁忌證,如高血壓、糖尿病、胃潰瘍、肝腎功能異常及血液系統等疾病,監測血壓、血糖,定期復查血常規、尿常規和肝腎功能等。按糖皮質激素種類不同分為兩組:觀察組25例50眼:靜滴注射用甲基強的松龍(1.0g)3d后,減量為0.5g治療2d,然后改為晨起頓服強的松片(60mg);對照組20例40眼:靜滴地塞米松注射液(12mg)5d,然后改為晨起頓服強的松片(60mg)。兩組均隨炎性反應減輕逐漸減量,每次減5mg,當藥物減至15～20mg時,維持治療＞6mo,再逐漸減量直至停藥,總療程≥9mo。觀察分析治療前后患者視力、OCT及FFA變化情況。對有前葡萄膜炎的患者,給予散瞳、糖皮質激素滴眼液及非甾體類消炎藥點眼治療;應用糖皮質激素時口服胃黏膜保護劑、補鉀、補鈣類藥物;同時予營養神經、改善微循環等治療。

統計學分析:所有數據均采用SPSS 17.0統計學軟件進行處理。采用GLM Repteated Measures過程,對采用不同激素類型沖擊后患者視力及視網膜神經纖維層厚度,以激素類型為組間處理因素,以time1-time4(治療前、沖擊后5、15、30d)為重復測量變量,進行重復測量資料的方差分析。各個時間點的兩組之間的視力和黃斑部視網膜神經纖維層脫離厚度采用獨立樣本t檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 重復測量的方差分析結果重復測量方差分析結果顯示:因素time的4個多遠檢驗統計量P值小于0.05,認為不同時間點上患者的視力和黃斑部視網膜神經纖維層脫離厚度差異均具有統計學意義,而因素time和激素類型group的交互作用的P值大于0.05,尚不能認為劑型激素類型與時間有交互作用。重復測量資料組間效應一元方差分析:結果見表1,給出處理因素激素類型效應的統計檢驗結果:治療5d時間點P＜0.05,治療15、30d時間點P＞0.05,按照α=0.05檢驗標準,認為治療5d時間點甲基強的松龍組視力優于地塞米松組,黃斑部視網膜神經纖維層脫離厚度回落明顯,差異均有統計學意義,余各時間點不能認為差異有統計學意義。

2.2 治療前后視力分布情況初診視力:＜0.1者18眼, 0.1～0.25者50眼,0.3～0.5者16眼,0.6～1.0者6眼。視力＜0.3占76%。治療后視力情況轉換為lgMAR視力進行分析:兩組治療前視力差異無統計學意義,治療5d后視力均有提高,且觀察組視力(0.44±0.19 lgMAR)優于對照組(0.55±0.29 lgMAR),差異有統計學意義(P＜0.05);治療15d后,兩組視力均進一步提高,觀察組視力(0.32±0.17lgMAR)好于對照組(0.39±0.22lgMAR),差異無統計學意義;治療30d后,兩組視力基本恢復正常(表2)。所有患者隨訪6mo以上,對照組有3例患者因激素減量過快導致VKHS復發。

表2 治療前后兩組視力狀況(lgMAR視力)±s

表2 治療前后兩組視力狀況(lgMAR視力)±s

時間對照組觀察組tP95%置信區間下限上限治療前0.80±0.430.8±0.370.120.908-0.160.18治療后5d0.55±0.290.44±0.192.210.0290.110.21治療后15d0.39±0.220.32±0.171.740.086-0.010.15治療后30d0.26±0.210.23±0.170.520.604-0.060.10

表3 治療前后兩組OCT黃斑部視網膜脫離厚度情況(±s,μm)

表3 治療前后兩組OCT黃斑部視網膜脫離厚度情況(±s,μm)

時間對照組觀察組tP95%置信區間下限上限治療前1098.13±283.451009.67±319.401.190.238-59.97236.90治療后5d434.13±88.67307.79±71.356.51＜0.0187.61165.07治療后15d296.55±61.57290.61±52.55-0.090.932-145.68133.80治療后30d205.75±8.99202.71±11.081.150.255-2.2588.34

2.3 治療前后OCT圖像分析糖皮質激素治療之前,所有患眼中有84眼(93%)視網膜黃斑中心凹存在神經上皮層脫離或視網膜漿液性脫離,脫離高度為觀察組1009.67±319.40μm,對照組1098.13±283.45μm。治療5d后,兩組視網膜下積液明顯吸收,觀察組脫離高度(307.79± 71.35μm)低于對照組(434.13±88.67μm),兩組間差異有顯著統計學意義(P＜0.01);治療15d后,兩組黃斑中心凹視網膜下液基本吸收,觀察組為290.61±52.55μm,對照組為296.55±61.57μm,差異無統計學意義;治療30d后,兩組黃斑中心凹形態基本恢復正常(表3)。

2.4 治療前后FFA分析FFA結果顯示:所有患眼在造影動靜脈期視盤毛細血管擴張,視網膜后極部可見散在點狀、小斑片狀高熒光,隨著造影進行,彌漫分布的點狀高熒光增強并可見早期熒光素滲漏。造影晚期,彌漫分布的點狀高熒光滲漏加劇、互相融合,眼底呈多湖狀熒光積存。其中16眼視盤強熒光且邊界欠清晰。治療后1mo,大部分患眼熒光素眼底血管造影基本正常,僅8眼有輕度視盤滲漏。

2.5 糖皮質激素不良反應分析觀察組出現血糖及血壓一過性升高2例,面部潮紅1例、失眠2例、上消化道不適1例、皮疹1例,不良反應發生率為28%;對照組出現血糖及血壓一過性升高2例,面部潮紅2例、失眠2例、上消化道不適2例、皮疹1例,不良反應發生率為45%。兩組患者治療期間不良反應發生率通過四格表卡方檢驗顯示甲基強的松龍組不良反應發生率低于地塞米松組,但差異無統計學意義(P=0.192)。上述不良反應經對癥處理后均未影響后續治療。

3 討論

VKHS是我國常見的葡萄膜炎類型之一,在葡萄膜炎患者中占14%[1],有起病急、進展快、致盲率高等特點。由于VKHS常累及全身器官,臨床表現多種多樣,包括眼、耳、皮膚和腦膜等,而且眼部表現又易與結膜炎、視盤血管炎、黃斑病變、后鞏膜炎、青睫綜合征、中心性漿液性脈絡膜病變、其他類型葡萄膜炎等相混淆[5],因此單純依據臨床表現容易造成VKHS的漏診和誤診。國內文獻報道VKHS的漏診率和誤診率為38.9%～96.2%[6]。結合我院以往病例資料,經過對VKHS患者的臨床觀察及治療,發現OCT和FFA是協助VKHS診斷的重要手段。VKHS早期眼科B超檢查顯示:玻璃體內見大量細小弱回聲點;可見視網膜脫離光帶,呈扁平狀,隆起度不高,眼球壁不光滑;可見脈絡膜增厚,甚至可見鞏膜增厚,有的可見視盤隆起,其優點在于價格低,患者易接受,易于篩查及跟蹤觀察[7]。OCT檢查:表現為視網膜神經上皮層脫離或漿液性視網膜脫離、隆起呈泡狀或多囊狀,經激素治療后視網膜下液吸收,神經上皮脫離范圍和高度逐漸正常,其常用于病程追蹤和療效觀察[2]。FFA是診斷VKHS的主要檢查手段,清晰地顯示RPE水平的針尖狀熒光滲漏,神經上皮脫離區“多囊樣”或“多湖狀”視網膜下熒光積存,以及視盤熒光滲漏等改變[8],其更適用于觀察治療前后的病情變化。我院通過詳細詢問病史,并行眼科B超、OCT及FFA等聯合檢查,明顯降低了VKHS的誤診率(22%),為VKHS的及時治療提供極大的幫助。基層醫院缺乏相關設備,常常會造成VKHS患者誤診、漏診,延誤治療,可行眼科B超篩查,若有疑似病例應積極轉診上級醫院進一步診治。

VKHS發病初期由于脈絡膜炎性浸潤、循環障礙及RPE損傷、屏障功能破壞,導致脈絡膜炎性滲出物通過損傷的RPE進入視網膜下,形成不同程度、不同范圍的視網膜神經上皮漿液性脫離;同時,視盤因為炎性刺激而充血水腫[9],最終導致患者視力急劇下降。本研究46例患者均雙眼發病,就診視力低于0.3者占76%。視力下降導致患者情緒緊張、焦慮,嚴重影響其生活質量。如何快速的提高視力、緩解癥狀是患者最為關心的問題。

目前VKHS的治療方案取決于疾病的病程、伴隨疾病和發病時年齡,糖皮質激素是急性期患者的首選用藥。糖皮質激素具有抗炎和抑制免疫反應,減少炎性細胞因子合成和抑制炎癥細胞向炎癥部位聚集,減輕毛細血管通透性和血視網膜屏障破壞等作用,是治療VKHS的首選藥物。對于糖皮質激素的使用種類、方法、劑量和持續時間目前尚無統一方案。國內多采用口服潑尼松(1～2mg/kg)治療,病情好轉后逐漸減量,治療時間應在6mo以上[2,4]。回顧我院VKHS患者的治療方案主要有兩種:早期予靜滴注射用甲基強的松龍(1000mg)3～5d和靜滴地塞米松注射液(10～12mg)5d,然后均改為口服強的松,隨炎性反應減輕逐漸減量,總療程≥6mo。對比兩種治療方案,使用地塞米松和甲基強的松龍治療VKHS患者,長期隨診患眼視力改善相差不大,提示不同類型的糖皮質激素可能在長期治療VKHS患者改善視功能方面差別不大,關鍵在于應用糖皮質激素治療距離發病的時間,越早開始治療,視力提高的可能性越高。盡管不同類型的糖皮質激素對最終視力提高的作用相差不大,在視力提高的速度上卻有差別。在本研究中,甲基強的松龍治療組的患者在治療5d時視力改善明顯優于地塞米松組,增強患者治療信心,改善患者生活質量。在治療5d時復查OCT結果也顯示甲基強的松龍比地塞米松能更快的減輕炎癥反應,促進視網膜下液吸收,加快黃斑形態的恢復。

糖皮質激素的應用可引起全身的不良反應。地塞米松是長效激素,易引起水鈉潴留和體內蓄積,對腎上腺皮質有抑制作用,副作用較多,且更易發生股骨頭缺血壞死[10]。而甲基強的松龍是中效糖皮質激素,具有強力抗炎、免疫抑制及抗過敏作用,起效迅速,半衰期短,水鹽代謝作用弱,對腎上腺皮質的抑制作用也較地塞米松弱,不會導致腎上腺萎縮,為常用靜脈沖擊治療藥物。本研究顯示甲基強的松龍治療中引起的全身不良反應也明顯低于地塞米松,但差異無統計學意義,考慮與本研究病例數較少有關,有待進一步研究證實。而且大劑量甲基強的松龍靜滴后血藥濃度比口服平均血濃度(20μg/L)高250倍,可改善水腫、促進視網膜下液吸收,縮短急性期病程及加速恢復。本研究在治療第5d復查OCT結果也證實了這一點。所以,甲基強的松龍比地塞米松更適合于VKHS早期的大劑量激素沖擊治療。

綜上所述,VKHS易于其他疾病相混淆,若誤診可延誤治療時機,導致嚴重的視力損害。通過詳細詢問病史,及綜合眼科B超、OCT、FFA等檢查可明顯降低該病的誤診率。同時早期大劑量甲基強的松龍沖擊治療VKHS可快速提高患者視力,促進視網膜下液吸收,增強患者治療信心,改善患者生活質量,而且不良反應少,值得推廣。

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Effect analysis of different corticosteroid therapies on treating Vogt-Koyanagi-Harada syndrome

Yan Zheng,Jian-Feng Xu,Gen-Gui Xu

Eye Hospital,the 180thHospital of PLA,Quanzhou 362000,Fujian Province,China

Jian-Feng Xu.Eye Hospital,the 180thHospital of PLA,Quanzhou 362000,Fujian Province,China.xujf654321@ sina.com

·AIM:To discuss the diagnosis of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome(VKHS)and evaluate the clinical effect of different corticosteroid therapies.·METHODS:Forty-five patients(90 eyes)from January 2010 to February 2014 with VKHS were en rolled in this retrospective case study.The patients were divided into two groups.Twenty-five patients(50 eyes)in observation group were treated with methylprednisolone (1.0g)for 3 days.Then the methylpredniso lone was reduced to 0.5g per day in the fourth and fifth day. Twenty patients(40 eyes)in control group were treated with dexamethasone(12m g)for 5 days.Then 60mg of prednisone were given to all the 45 patients and reduced according to the patients' inflammatory,taken off 5mg every time.W hen the dose was reduced to 15～20m g,the treatment was sustained for 6m o at least.Then the dose was reduced again till prednisone was taken off.The total course of treatment was m o re than 9m o.All patients underwent B type ultrasound scan,optical coherence tomography(OCT)and fundus fluorescein angiography (FFA)before and after treatments.The changes were analyzed.·RESULTS:There was no statistical significance on vision between the two groups before treatments.Vision of all patients improved after treatments,and that in observation group(0.44±0.19)were significantly better than that in control group(0.55±0.29)at the fifth day(P＜0.05).Fifteen days after treatments,vision in the two groups both improved further,that in observation group (0.32±0.17)w ere better than that in control group(0.39± 0.22)without statistical significance(P＞0.05).Thirty days after treatment,vision of the two groups was almost back to normal.According to OCT,84 eyes(93%)had macular neuroepithelial detachmentor serous maculardetachment,and height of detachment was 1009.67± 319.40 μm in observation group,1098.13±283.45μm in control group.Five days after treatments,the height of detachment in observation group was 307.79±71.35μm, significantly lower than control group(434.13±88.67μm) (P＜0.01).And 15 days after treatments,the subretinal fluid in macular zone was absorbed obviously,the height of detachment was 290.61±52.55μm in observation group and 296.55±61.57μm in control group,the difference was not statistically significant(P＞0.05).And 30 days after treatments,the morphology of fovea was almost back to normal.One month after treatments,the FFA results were almost normal,expect 8 eyes had slightly leakage.·CONCLUSION:Large dose of methylpredniso lone in early stage can improve the VKH patients' vision and promote the subretinal effusion absorption,which has better clinic effect and less adverse reaction than dexamethasone,is worth spread.

Vogt-Koyanagi-Harada syndrome; methylprednisolone;dexamethasone;fundus fluorescein angiography;optical coherence tomography

鄭彥,男,碩士,住院醫師,研究方向:葡萄膜炎、神經眼科。

徐建鋒,男,碩士,副主任醫師.xujf654321@sina.com

2015-06-08 修回日期:2015-10-18

:Zheng Y,Xu JF,Xu GG.Effect analysis of different corticosteroid therapies on treating Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2015;15(11):1877-1880

10.3980/j.issn.1672-5123.2015.11.10

Received:2015-06-08 Accepted:2015-10-18

方法:回顧性分析本院2010-01/2014-02收治VKHS 45例90眼。按糖皮質激素種類不同分為兩組:觀察組25例50眼:靜滴注射用甲基強的松龍(1.0g)3d后,減量為0.5g治療2d,然后改為晨起頓服強的松片(60mg);對照組20例40眼:靜滴地塞米松注射液(12mg)5d,然后改為晨起頓服強的松片(60mg)。兩組均隨炎性反應減輕逐漸減量,每次減5mg,當藥物減至15～20mg時,維持治療＞6mo,再逐漸減量直至停藥,總療程≥9mo。觀察分析治療前后患者視力、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)及熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)變化情況。

結果:兩組治療前視力差異無統計學意義,治療5d后視力均有提高,且觀察組視力(0.44±0.19)優于對照組(0.55± 0.29),差異有統計學意義(P＜0.05);治療15d后,兩組視力均進一步提高,觀察組視力(0.32±0.17)好于對照組(0.39±0.22),差異無統計學意義;治療30d后,兩組視力基本恢復正常。治療前有84眼(93%)OCT檢查顯示視網膜黃斑中心凹存在神經上皮層脫離或視網膜漿液性脫離,脫離高度為觀察組1009.67±319.40μm,對照組1098.13±283.45μm。治療5d后,兩組視網膜下積液明顯吸收,觀察組脫離高度(307.79±71.35μm)低于對照組(434.13±88.67μm),兩組間差異有顯著統計學意義(P＜0.01);治療15d后,兩組黃斑中心凹視網膜下液基本吸收,觀察組為290.61±52.55μm,對照組為296.55± 61.57μm,差異無統計學意義;治療30d后,兩組黃斑中心凹形態基本恢復正常。治療30d后,大部分患眼熒光素眼底血管造影基本正常,僅8眼有輕度視盤滲漏。

結論:早期大劑量甲基強的松龍沖擊治療VKHS可快速提高患者視力,促進視網膜下液吸收,臨床療效優于地塞米松,而且不良反應少,值得推廣。