吉非替尼治療老年NSCLC 并腦轉移的療效及可行性分析

余宗陽，李 捷，王 晗，陰麗慧，趙忠全

肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占80%以上[1]，嚴重威脅著人們的健康。 手術、放療或化療是肺癌治療的主要手段，但仍有許多肺癌患者一經發(fā)現(xiàn)已經失去了手術治療的機會，尤其是老年患者全身各項機能減退， 對手術或放化療的耐受能力差， 因此， 老年NSCLC 患者的治療更為棘手[1-2]。 近年來，肺癌的分子靶向治療開創(chuàng)了肺癌治療的新紀元， 成為繼手術、放療、化療后的第4 類腫瘤治療方法，可改善肺癌患者的生存率及生存質量[3-4]。 吉非替尼是一種非選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，目前廣泛應用于失去治愈機會的NSCLC 的治療，并且可改善患者的生存質量[5]。 但吉非替尼在老年NSCLC合并腦轉移患者中的療效報道少見，因此，本研究對比分析了吉非替尼與VIP 化療方案治療老年NSCLC 合并腦轉移患者的療效，并對其可行性進行分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料 將2009 年10 月～2014 年6 月我院確診的年齡＞70 歲的NSCLC 合并腦轉移患者68例納入觀察組，給予吉非替尼治療。 入組條件：（1）年齡＞70 歲；（2）明確診斷肺癌伴腦轉移，失去根治性手術機會；（3）一般情況尚可，無嚴重心、腦、肝、腎功能不全，肺功能尚處于代償期；（4）無生物制劑應用禁忌證；（5）自愿同意入組。 其中男性38 例，女性23 例，年齡70～84（78.2±8.2）歲。另選擇同期符合上述（1）～（4）條，但不愿接受吉非替尼治療，而接受化療的患者36 例為對照組，其中男性20 例，女性16 例，年齡70～82（76.8±5.6）歲。 兩組性別、年齡無顯著差異，具有可比性。

1.2 治療方案 觀察組口服吉非替尼 （阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20070047）250 mg/d，于早餐后30 min 服用， 直至出現(xiàn)不能耐受的不良反應或病情進展后停用。 對照組采用常規(guī)VIP 方案化療：鬼臼乙叉甙(VP-16) 75 mg/m2，異環(huán)磷酰胺（IFO）1.5 g/m2，順鉑（DDP）20 mg，靜滴，聯(lián)用5 d 后停2 d。 每3 w 為1 個周期，每4 個周期為1 個療程。

1.3 觀察指標 觀察組治療3 個月后， 對照組1個化療療程結束后，采用歐洲癌癥研究和治療組織頒布的生活質量調查問卷QLQ-C30[6]進行生活質量評分； 觀察記錄兩組治療期間毒副反應發(fā)生情況，主要包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、白細胞減少、疼痛、肝腎功受損等的發(fā)生率。

1.4 療效判定標準 觀察組治療3 個月后， 對照組1 個化療療程結束后，對比兩組療效，療效評定標準采用1979 年WHO 實體瘤療效評定標準：瘤體完全消失持續(xù)＞4 w 為完全緩解（CR）；腫瘤原發(fā)灶及轉移灶最大直徑之和減少＞50%， 持續(xù)至少≥4 w 為部分緩解（PR）；瘤體最大直徑之和縮小25%～50%為微效（MR）；瘤體大小相對穩(wěn)定（±25%）為穩(wěn)定（SD）；瘤體增大＞25%為惡化（PD）。 CR+PR+MR 例數(shù)所占的比例為有效率，CR+PR+MR+SD 為臨床獲益。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以表示，進行t 檢驗；計數(shù)資料以率的形式表示， 進行χ2檢驗，P < 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組治療3 個月后，CR 0例，PR 8 例，MR 24 例，SD 22 例，PD 14 例； 有效率為47.1%（32/68）， 臨床獲益率為79.4%(54/68) ，無死亡病例。 對照組36 例患者經化療1 個療程后，CR 0 例，PR 2 例，MR 6 例，SD 8 例，PD 20 例；有效率為22.2%（8/36），臨床獲益率為44.4%(16/36)。 其中死亡6 例，列入PD。 觀察組治療有效率和臨床獲益率均顯著高于對照組（P ＜0.05）。

2.2 兩組生活質量比較 觀察組治療后QLQ-C30量表中，整體生活質量、軀體功能、角色功能、認知功能、情感功能、社會功能評分均較治療前顯著升高（P ＜0.01），癥狀評分包括疲勞、氣促、疼痛、咳嗽、咯血、惡心、嘔吐、食欲減退、肌肉關節(jié)痛、失眠均較治療前顯著降低（P ＜0.01）。對照組治療后總體生活質量及功能評分項目較治療前有所升高， 但無顯著差異， 癥狀評分有所下降但均無顯著差異 （P ＞0.05）。兩組相比，治療后觀察組整體生活質量、軀體功能、社會功能得分較對照組顯著升高（P ＜0.05），各項癥狀評分除惡心、嘔吐外，均顯著低于對照組（P ＜0.05）。 見表1。

2.3 藥物不良反應 觀察組主要不良反應為皮疹22 例，腹瀉12 例，皮膚干燥8 例，惡心、嘔吐6 例，其他4 例，所有不良反應患者均能耐受，給予相應治療后緩解或消失，不影響藥物繼續(xù)應用。 對照組藥物不良反應主要為惡心、嘔吐12 例，脫發(fā)6 例，白細胞減少6 例， 肝功能損傷5 例， 血小板減少3例，有6 例因出現(xiàn)嚴重的不良反應而放棄治療。 觀察組不良反應發(fā)生率（76.5%）與對照組（88.9%）無顯著差異（χ2=2.3370,P ＞0.05）。

3 討論

吉非替尼通常表達于上皮來源的實體瘤，抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性，從而抑制腫瘤的生長、轉移及血管生成，促進腫瘤細胞的凋亡[7-9]。吉非替尼作為一種腫瘤靶向治療藥物，可選擇性地作用于腫瘤細胞，而減少對正常細胞的損傷，因此對人體的損害減輕。 研究表明，吉非替尼治療NSCLC的效果顯著，可延緩腫瘤進展時間，延長患者生存期[10-11]。

老年NSCLC 合并腦轉移患者多數(shù)失去手術機會，并且對放療或化療的耐受力差，預后較差，1 年存活率在40%左右[12]。 有報道指出，吉非替尼治療NSCLC 合并腦轉移患者有效率達36.4%，疾病控制率為81.8%[13]。本組資料中，吉非替尼治療NSCLC合并腦轉移患者的有效率達47.1%， 臨床獲益率達79.4%，并且顯著高于化療的療效，與上述報道相似。

另外，通過生活質量分析表明，吉非替尼治療后可增強老年NSCLC 合并腦轉移患者的整體生活質量，以及軀體、角色、認知、情感和社會各項功能，并使各項癥狀得到有效緩解，提高了患者的生活質量，并且效果優(yōu)于放療。 有研究表明，吉非替尼能夠改善晚期NSCLC 患者的生活質量[14]，對于合并腦轉移的NSCLC 患者， 吉非替尼亦能改善其生活質量，但其存活率無明顯改善[15]。 本研究僅跟蹤隨訪3 個月，均無死亡病例發(fā)生，其生存率的研究有待于長期隨訪。

吉非替尼最常見的不良反應為腹瀉、 皮疹、皮膚干燥等，其他少見的不良反應包括惡心、嘔吐、厭食、口腔黏膜炎、結膜炎、肝功能損害等[16]。本研究資料中均有發(fā)生，但反應多為一過性，且經對癥處理后緩解，并不影響藥物繼續(xù)應用。而化療患者出現(xiàn)6例難以忍受的不良反應而被迫放棄治療。 可見，吉非替尼應用于老年NSCLC 合并腦轉移患者是安全可行的。

總之， 本研究初步表明， 吉非替尼對老年NSCLC 合并腦轉移患者有一定的療效，可改善患者的生活質量，并且安全可行，適合臨床應用。 但其遠期療效仍需要大樣本多中心研究。

表1 兩組QLQ-C30評分比較

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