膿毒癥患者血中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平與機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的相關(guān)性研究

耿延青

浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院ICU，浙江溫嶺317500

膿毒癥患者血中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平與機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的相關(guān)性研究

耿延青

浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院ICU，浙江溫嶺317500

目的探討膿毒癥患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的水平與細(xì)胞免疫的關(guān)系。方法以2013年7月～2014年6月浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院收治的膿毒癥患者53例為觀察組。將觀察組患者按病情分為膿毒癥組（18例）、嚴(yán)重膿毒癥組（21例）、膿毒癥休克組（14例）；按28 d預(yù)后情況分為死亡組（16例）和存活組（37例）。另選取25名健康者為對(duì)照組。用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+CD25+Treg及T細(xì)胞亞群水平并進(jìn)行組間比較。結(jié)果CD4+CD25+Treg表達(dá)率：膿毒癥休克組＞嚴(yán)重膿毒癥組＞膿毒癥組＞對(duì)照組，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平：膿毒癥組＞對(duì)照組＞嚴(yán)重膿毒癥組＞膿毒癥休克組，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CD8+水平各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。死亡組CD4+CD25+Treg表達(dá)率明顯高于存活組（P＜0.05）；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯低于存活組（P＜0.05）；CD8+水平兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論膿毒癥患者Treg細(xì)胞水平增高，可能導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞亞群水平降低，在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面有一定作用。

膿毒癥；細(xì)胞免疫；CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

膿毒癥（sepsis）是感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。膿毒癥造成多器官功能衰竭是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者死亡的主因之一。已往研究認(rèn)為，膿毒癥是過(guò)度炎性反應(yīng)的一系列綜合征，也就是機(jī)體自身滅活病原體的免疫機(jī)制被過(guò)度激活，導(dǎo)致炎性反應(yīng)失控，從而引起機(jī)體自身?yè)p傷，導(dǎo)致多器官功能衰竭甚至死亡。對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的深入探索揭示，除了病原菌及其毒素對(duì)正常組織的侵害之外，機(jī)體自身免疫功能失衡也在膿毒癥的發(fā)病及進(jìn)展中也起著重要作用［1］。免疫亢進(jìn)與免疫抑制兩種病理狀態(tài)同時(shí)存在，加劇了膿毒癥的進(jìn)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體中存在著CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）。膿毒癥患者Treg水平升高，從而啟動(dòng)免疫抑制效應(yīng)，誘發(fā)T淋巴細(xì)胞過(guò)度凋亡，這正是膿毒癥患者免疫功能紊亂的發(fā)生機(jī)制［2］。本研究檢測(cè)了膿毒癥患者Treg細(xì)胞與T細(xì)胞亞群水平，分析兩者的相關(guān)性及與膿毒癥患者病情與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年7月～2014年6月在浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）治療的膿毒癥患者53例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有自身免疫系統(tǒng)疾病；②急性腦卒中；③心肌梗死；④病毒性肝炎；⑤HIV感染；⑥入院前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素或免疫抑制劑者。入選患者男31例，女22例；年齡31～69歲，平均（58.52± 13.46）歲。疾病構(gòu)成：消化道穿孔破裂術(shù)后21例；膽囊壞死及重癥膽管炎12例；腸梗阻術(shù)后9例；肺部感染11例。選取25名健康者為對(duì)照組，男15例，女10例；年齡32～65歲，平均（56.25±14.62）歲。將觀察組患者按疾病嚴(yán)重程度分為膿毒癥組（18例）、嚴(yán)重膿毒癥組（21例）、膿毒癥休克組（14例）；按28 d預(yù)后情況分為死亡組（16例）和存活組（37例）。

1.2 方法

1.2.1 一般監(jiān)測(cè)指標(biāo)監(jiān)測(cè)記錄血乳酸水平、氧合指數(shù)；評(píng)估急性生理和慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）。血乳酸水平檢測(cè)儀器為美國(guó)雅培I-Stat血液分析儀。抽取動(dòng)脈血1 mL，應(yīng)用電極法測(cè)定血乳酸值。氧合指數(shù)通過(guò)測(cè)定動(dòng)脈氧分壓后計(jì)算得出（氧合指數(shù)=動(dòng)脈氧分壓/吸入氧濃度）。APACHEⅡ評(píng)分包括急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分、慢性健康評(píng)分三部分，總分0～71分。

1.2.2 試驗(yàn)指標(biāo)符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者于入選當(dāng)天采肘靜脈血10 mL，4 h內(nèi)應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+CD25+Treg及T細(xì)胞亞群水平。另25名例健康者作為對(duì)照組同期進(jìn)行試驗(yàn)。

試劑與儀器：異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記的小鼠抗人CD25單抗，藻紅蛋白（PE）標(biāo)記的CD4單抗，CD25同型陰性對(duì)照試劑，CD4-FITC/CD8-PE/CD3-PE-CYS試劑（美國(guó)Beckman-Coulter公司），細(xì)胞膜滲透性試劑盒（美國(guó)eBioscience公司）。流式細(xì)胞儀（美國(guó)Beckman-Coulter公司）。

CD4+CD25+Treg檢測(cè)：將25μL抗凝全血加入試管中，再添加5μL CD25-FITC與5μL CD4-PE，混勻并在室溫環(huán)境下避光反應(yīng)15 min，添加500μL溶血?jiǎng)胖糜?7℃水浴箱中保存10 min，然后上流式細(xì)胞儀檢測(cè)。T細(xì)胞亞群檢測(cè)：取100μL全血，采用全血流式細(xì)胞儀三色標(biāo)記法（直接免疫熒光標(biāo)記法），確定CD3+、CD4+、CD8+并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料比較

不同病情患者各指標(biāo)比較：血乳酸水平、APACHEⅡ評(píng)分，膿毒癥休克組＞嚴(yán)重膿毒癥組＞膿毒癥組（P＜0.05）；氧合指數(shù)，膿毒癥組＞嚴(yán)重膿毒癥組＞膿毒癥休克組（P＜0.05）。見表1。

不同預(yù)后患者各指標(biāo)比較：存活組血乳酸水平、APACHEⅡ評(píng)分低于死亡組（P＜0.05）；存活組氧合指數(shù)高于死亡組（P＜0.05）。見表2。

2.2 各組CD4+CD25+Treg表達(dá)率與T細(xì)胞亞群水平比較

不同病情患者各指標(biāo)比較：CD4+CD25+Treg表達(dá)率，膿毒癥休克組＞嚴(yán)重膿毒癥組＞膿毒癥組＞對(duì)照組（P＜0.05）；CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平，膿毒癥組＞對(duì)照組＞嚴(yán)重膿毒癥組＞膿毒癥休克組（P＜0.05）；CD8+各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

不同預(yù)后患者各指標(biāo)比較：死亡組CD4+CD25+Treg表達(dá)率明顯高于存活組（P＜0.05）；CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+明顯低于存活組（P＜0.05）；CD8+兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表1 不同病情患者臨床資料比較（x±s）

2.3 各指標(biāo)相關(guān)性分析

膿毒癥患者CD4+CD25+Treg表達(dá)率與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.793，P＜0.05）；與血乳酸水平呈正相關(guān)（r=0.627，P=0.01）；與CD4+/CD8+呈負(fù)相關(guān)（r=-0.623，P＜0.05）。

表2 不同預(yù)后患者臨床資料比較（x±s）

表3 各組CD4+CD25+Treg表達(dá)率與T細(xì)胞亞群水平比較（x±s）

3 討論

3.1 促炎/抗炎反應(yīng)失衡促進(jìn)膿毒癥發(fā)病的機(jī)制

膿毒癥的本質(zhì)是機(jī)體對(duì)感染的過(guò)度免疫反應(yīng)。目前認(rèn)為促炎反應(yīng)/抗炎反應(yīng)動(dòng)態(tài)失衡在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。促炎/抗炎反應(yīng)過(guò)程可分為兩個(gè)階段：

第一個(gè)階段是炎癥反應(yīng)綜合征期。此時(shí)期的顯著特征是細(xì)胞免疫狀態(tài)呈增高趨勢(shì)，主要為大量產(chǎn)生TNF-α、IL-1β等前炎癥細(xì)胞因子，使機(jī)體的炎性反應(yīng)被充分激活，導(dǎo)致單核細(xì)胞急劇增殖，同時(shí)活性水平增高，分泌TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)抗原性T淋巴細(xì)胞活化。TNF-α、IL-1和IL-6也是膿毒癥早期的促炎因子，可以通過(guò)促進(jìn)自由基、緩激肽、組胺等產(chǎn)生，激活補(bǔ)體等，加重膿毒癥患者的組織損傷［3］。另外，在膿毒癥患者的促炎反應(yīng)還表現(xiàn)為前列腺素E2（PGE2）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）合成增多，對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生了很大的影響［4］。

第二個(gè)階段是代償性抗炎反應(yīng)期。激發(fā)炎癥反應(yīng)綜合征之后，隨著膿毒癥促炎反應(yīng)發(fā)展，在膿毒癥的后期，機(jī)體啟動(dòng)代償性抗炎反應(yīng)，進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)免疫麻痹，其典型表現(xiàn)是CD4+T淋巴細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞不斷出現(xiàn)凋亡，而且增殖能力明顯降低，其造成的免疫抑制是膿毒癥病理生理機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，使機(jī)體對(duì)病原體的易感性明顯增加。同時(shí)，在機(jī)體的負(fù)向調(diào)控機(jī)制中，細(xì)胞因子也發(fā)揮了重要的作用。IL-10是由多種細(xì)胞（如單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）分泌的抗炎細(xì)胞因子，是機(jī)體重要的免疫調(diào)節(jié)因子，作為抗炎因子主要對(duì)單核/巨噬細(xì)胞發(fā)揮影響，抑制巨噬細(xì)胞的黏附、激活。隨著IL-10等抗炎細(xì)胞因子水平升高以拮抗過(guò)度產(chǎn)生的前炎癥細(xì)胞因子，而前炎癥細(xì)胞因子水平明顯降低，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，尤其是抗感染的功能嚴(yán)重受損，成為病情進(jìn)一步惡化的主要原因。研究證實(shí)，IL-10水平升高被認(rèn)為與膿毒癥時(shí)免疫功能紊亂相關(guān)［5］。有報(bào)道顯示，應(yīng)用相應(yīng)的抗原和IL-10反復(fù)刺激可以抑制細(xì)胞因子，誘導(dǎo)特異性調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞增殖、克隆，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3.2 Treg細(xì)胞對(duì)膿毒癥免疫功能的影響

在動(dòng)物和人類膿毒癥患者中，均被證實(shí)發(fā)生了大量CD4+T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞凋亡。秦慶華［6］指出，大約1/2由于膿毒癥致死的患者表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的凋亡增加，雖然未發(fā)現(xiàn)CD8+T淋巴細(xì)胞等的數(shù)量出現(xiàn)明顯減少，但CD4+T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞濃度均顯著降低。由于淋巴細(xì)胞的大量凋亡，使活化的T淋巴細(xì)胞不斷被清除，這誘導(dǎo)了T淋巴細(xì)胞的克隆無(wú)反應(yīng)性，導(dǎo)致其對(duì)抗原刺激失去反應(yīng)，無(wú)法對(duì)抗病原體的侵襲，并且分泌細(xì)胞因子的能力也明顯受到抑制。伴隨著淋巴細(xì)胞大量凋亡的還有樹突狀細(xì)胞，后者是功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，其凋亡使細(xì)胞的抗原遞呈能力明顯受損，進(jìn)而引起CD4+T淋巴激活功能障礙，進(jìn)一步加劇了機(jī)體的免疫功能異常反應(yīng)。

表4 不同預(yù)后患者CD4+CD25+Treg表達(dá)率與T細(xì)胞亞群水平比較（x±s）

CD4+CD25+Treg是1995年Sakaguchi等在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，其在正常人和小鼠外周血CD4+T細(xì)胞中的含量占1%～2%，主要特征性表達(dá)CD25（IL-2受體的A鏈），具有分泌IL-10與PGE2的功能，是一類重要的免疫抑制細(xì)胞，廣泛參與多種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。近年來(lái)較多研究表明，CD4+CD25+Treg在膿毒癥復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著對(duì)細(xì)胞免疫的抑制作用，可影響機(jī)體的天然免疫和獲得性免疫。盛志勇等［7］認(rèn)為，膿毒癥患者機(jī)體的免疫反應(yīng)傾向于Th2型，Th2型細(xì)胞因子生成增多而Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，明顯損害了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。Treg可以抑制CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞功能，介導(dǎo)Th1向Th2反應(yīng)漂移，調(diào)節(jié)促炎、抗炎介質(zhì)水平，下調(diào)樹突狀細(xì)胞表面共刺激分子的表達(dá)，影響免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的凋亡和增殖，特別是誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡［8］。研究表明，Treg細(xì)胞水平與膿毒癥的發(fā)病存在密切關(guān)系，膿毒癥發(fā)病時(shí)Treg水平明顯升高。在膿毒癥患者中，CD4+CD25+Treg升高在死亡者中多見，提示CD4+CD25+Treg在某種程度上能夠表現(xiàn)膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度，能夠?yàn)轭A(yù)測(cè)患者的預(yù)后提供依據(jù)［9］。Zhang等［10］從基因水平證實(shí)上述結(jié)論，其研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)志Foxp3 mRNA明顯增多。Hein等［11］研究報(bào)道膿毒癥患者Treg水平與ASPsⅡ及乳酸水平存在負(fù)相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，CD4+CD25+Treg表達(dá)率：膿毒癥休克組＞嚴(yán)重膿毒癥組＞膿毒癥組＞對(duì)照組；膿毒癥組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，嚴(yán)重膿毒癥組和膿毒癥休克組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+則顯著下降。相關(guān)性分析表明：膿毒癥患者CD4+CD25+Treg表達(dá)率與APACHEⅡ呈正相關(guān)，與乳酸水平呈正相關(guān)，與CD4+/CD8+呈負(fù)相關(guān)。T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+是機(jī)體的免疫功能狀態(tài)的重要指標(biāo)。Inoue等［12］研究發(fā)現(xiàn)，采用干預(yù)措施減少CD4+和CD8+的凋亡，能夠改善膿毒癥的生存率。這說(shuō)明隨病情加重，膿毒癥患者Treg水平呈上升趨勢(shì)，從而加劇免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。有關(guān)Treg誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的機(jī)制，可能有以下多種不同的途徑：①IL-2是細(xì)胞增殖信號(hào)，在T淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中起著重要的激活作用。Treg細(xì)胞上的CD25能夠與效應(yīng)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，使IL-2無(wú)法正常發(fā)揮增殖信號(hào)功能［13］。②Treg細(xì)胞能夠誘導(dǎo)IL-10水平的升高，從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。③Treg細(xì)胞能夠激活FAS和FASL，通過(guò)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)T細(xì)胞彼此殺傷或直接凋亡。④Treg細(xì)胞經(jīng)TCR介導(dǎo)的信號(hào)刺激活化后，能導(dǎo)致免疫亢進(jìn)轉(zhuǎn)向免疫抑制。隨著膿毒癥病情的加重，Treg數(shù)量增加，免疫抑制加劇，最終導(dǎo)致患者免疫麻痹，甚至死亡。已有研究表明，通過(guò)使用胸腺肽，誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分泌與成熟，能夠有效提高IL-2的活性及受體表達(dá)水平，從而對(duì)膿毒癥的免疫抑制產(chǎn)生刺激作用，逆轉(zhuǎn)其免疫抑制狀態(tài)，尤其是對(duì)于輕中度的免疫抑制狀態(tài)能夠通過(guò)上述治療取得良好效果，而重度免疫抑制者經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)治療也能夠獲益［14］。進(jìn)一步證明免疫抑制的形成與改善是影響患者預(yù)后的重要因素。

綜上所述，臨床上對(duì)膿毒癥患者檢測(cè)Treg水平能夠反映患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)，對(duì)患者的預(yù)后有一定預(yù)測(cè)作用。但由于目前相關(guān)的臨床研究還較少，其確切的調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步深入探討。由于膿毒癥患者的免疫失衡涉及各種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，而且與神經(jīng)、內(nèi)分泌因素的調(diào)節(jié)作用存在密切關(guān)系，因此，僅分析某幾種細(xì)胞或細(xì)胞因子的相關(guān)性，不可能全面了解其根本的發(fā)病機(jī)制。隨著對(duì)Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能認(rèn)識(shí)的日益深化，對(duì)膿毒癥的臨床干預(yù)的切入點(diǎn)將會(huì)越來(lái)越多，從而為防治膿毒癥及其他感染性疾病提供可靠的新手段。

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The relationship between CD4+CD25+Treg cells and cell immune state in patients with sepsis

GENG Yanqing
Department of ICU,The First People's Hospital of Wenling City,Zhejiang Province,Wenling 317500,China

ObjectiveTo investigate the relationship between level of CD4+CD25+Treg cells and cell immune state in patients with sepsis.Methods53 patients with sepsis treated in the First People's Hospital of Wenling City from July 2013 to June 2014 were selected as observation group.The observation group was divided into sepsis group(18 cases), severe sepsis group(21 cases),and septic shock group(14 cases)according to the disease severity;and divided into death group(16 cases)and survival group(37 cases)according to the treatment result.25 healthy individuals served as controls.The expression of CD4+CD25+Treg cells and T-lymphocyte subsets was detected by flow cytometry.The expression of CD4+CD25+Treg cells and T-lymphocyte subsets within groups was compared.ResultsThe expression rate of CD4+CD25+Treg cells:septic shock group＞severe sepsis group＞sepsis group＞control group,with significant difference of those groups(P＜0.05).The level of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+:sepsis group＞control group＞severe sepsis group＞septic shock group,with significant difference of those groups(P＜0.05).There was no significant difference in CD8+of these groups(P＞0.05).The expression of CD4+CD25+Treg cells in death group was higher than that in survival group(P＜0.05),the levels of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+in death group was lower than those in survival group (P＜0.05).There was no significant difference in CD8+between death group and survival group(P＞0.05).ConclusionThe expression of CD4+CD25+Treg cells increased in patients with sepsis,which maybe reduce the levels of T lymphocyte subsets and has clinical value to assess the prognosis.

Sepsis;Cell immunity;CD4+CD25+Treg cells

R392

A

1673-7210(2015）01(c）-0007-05

2014-09-30本文編輯：程銘）

浙江省溫嶺市科研計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)2011WLCB0104）。