那格列奈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的系統評價

吳 曼，馬建麗，王 喆，周 亮，李 翔，邵 杰，劉皈陽（解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑科，北京 100048）

·臨床評價·

那格列奈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的系統評價

吳 曼，馬建麗，王 喆，周 亮，李 翔，邵 杰，劉皈陽（解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑科，北京 100048）

目的：評價那格列奈聯合二甲雙胍治療2型糖尿?。═2DM）的療效和安全性。方法：全面檢索那格列奈聯合二甲雙胍與單用二甲雙胍比較治療T2DM的隨機對照試驗（RCT）。根據Cochrane Handbook 5.1.0 進行質量評價，并采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果：共納入6個RCT，1402例患者。Meta分析結果顯示：那格列奈聯合二甲雙胍組在空腹血糖（FPG）[MD = – 1.00，95%CI（– 1.46，– 0.54），P ＜ 0.000 1]、餐后2小時血糖（2 hPG）[MD = – 2.37，95%CI（– 3.99，– 0.75），P = 0.004]、糖化血紅蛋白（HbA1c）[MD = – 1.19，95%CI（– 2.07，– 0.31），P = 0.008]方面較單用二甲雙胍組能更有效地改善血糖水平。那格列奈聯合二甲雙胍組的低血糖發生率高于單用二甲雙胍組[OR = 2.14，95%CI（1.11，4.12），P = 0.02]。兩組在胃腸道不良反應發生率方面差異無統計學意義。結論：那格列奈聯合二甲雙胍在控制血糖方面優于二甲雙胍，但低血糖反應發生率高于二甲雙胍。受納入文獻的方法學質量和樣本量限制，上述結論的可靠性仍需更多大樣本、高質量的研究予以證實。

那格列奈；二甲雙胍；2型糖尿??；Meta分析；隨機對照試驗

近幾十年，全球糖尿病患者人數增長的速度大大超過預期[1]。目前全球糖尿病發病人數共3.82億，中國有9800萬，占全球的四分之一，其中95%為2型糖尿病（T2DM）。T2DM是由于胰島素抵抗以及胰島β細胞缺陷而形成的以空腹及餐后高血糖為主要特征的代謝異常綜合征[2]。那格列奈（nateglinide，NATE）為餐時血糖調節劑，是一種氨基酸衍生物，通過與β細胞膜上的ATP敏感性鉀通道受體相結合并將其關閉，使細胞去極化，鈣通道開放，鈣內流，從而刺激胰島素的分泌，有效降低餐后血糖[3]。二甲雙胍（metformin，MET）可以減少肝糖的輸出，減輕體質量，改善胰島素抵抗，有效降低空腹血糖[4]，既可單藥治療也可與其它藥物聯用[5]。本文收集國內外所有NATE聯用MET與單用MET比較的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，旨在探討NATE與MET聯合治療T2DM的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索PubMed、EMbase、Medline、Cochrane、CNKI、VIP和萬方數據庫，檢索時間均為從建庫至2014年5月。中文檢索詞為“那格列奈”、“二甲雙胍”、“2型糖尿病”、“唐力”、“隨機對照”，英文檢索詞為“nateglinide”、“metformin”、“nateglinidemetformin combination”、“type 2 diabetes”、“starlix”、“randomized controlled trial”。

1.2 文獻納入與排除標準

（1）研究設計：納入那格列奈聯合二甲雙胍治療T2DM的RCT，排除對照組非二甲雙胍的RCT，語種限中、英文。（2）研究對象：納入2型糖尿病患者，診斷符合世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病學會（ADA）的標準[6-7]，排除1型糖尿病，有并發癥，心、肝、腎功能異常，以及妊娠和哺乳期患者。（3）干預措施：試驗組口服那格列奈60 ～ 120 mg，聯合二甲雙胍250 ～ 500 mg；對照組只口服二甲雙胍250 ～ 500 mg。給藥頻次為tid或bid。

1.3 資料提取和文獻質量評價

由兩名研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，并按照預先設定的表格提取試驗相關數據，主要包括文獻類型、兩組患者的基線情況、干預措施、結局測量指標等。資料不全時，聯系原文獻作者確定試驗實施過程。最后兩名研究者交叉核對數據，如遇分歧，通過討論或由第三方研究者判定。

采用Cochrane手冊“對隨機試驗的偏倚風險評估工具”Version 5.1.0對納入研究的方法學質量進行評價，包括以下7個方面[8]：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者實施盲法；④對研究結果測量者實施盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。根據上述標準，將納入的研究分為3個質量等級。A級：完全滿足以上質量評價標準，提示低偏倚的可能性；B級：其中1條或多條質量評價標準部分滿足或不清楚，提示中度偏倚的可能性；C級：其中1條或多條質量評價標準完全不滿足，提示高度偏倚的可能性。由2位研究者獨立進行方法學質量評價，如有分歧，與第三方討論，直到意見達成一致。

1.4 結局指標

主要結局指標：治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）；次要結局指標：低血糖發生率、胃腸道反應發生率。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.2軟件對數據進行Meta分析。連續性資料采用均數差（MD），二分類變量采用比值比（OR），各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用q檢驗，以α = 0.10[9]為檢驗水準。若P ＞ 0.10，則各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P ≤ 0.10，則各研究結果間存在異質性，則盡可能找出異質性來源，根據給藥劑量、療程、病程、人種等分亞組，采用隨機效應模型進行Meta分析。假設檢驗采用u檢驗[10]，用Z和P表示，P ≤ 0.05為兩組差異有統計學意義，區間估計和假設檢驗的結果在森林圖中列出。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索并按照納入和排除標準逐層篩選后，最終納入6個RCT研究[11-16]，中文3篇[11-13]，英文3篇[14-16]?？偫龜?402例，其中NATE+MET組780例；單用MET組622例。納入研究的基本信息詳見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1FPG5個研究[11-15]報道了NATE+MET組和單用MET組治療前后的FPG值，各研究結果間有統計學異質性（P ＜ 0.000 01，I2= 98%）。由于各研究具有臨床同質性（患者的年齡、性別、病程等基線情況在兩組間基本一致），故采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，NATE+MET組較單用MET組能更有效地降低FPG，兩組差異有統計學意義[MD = – 1.00，95%CI（– 1.46，– 0.54），P ＜0.000 1]，見圖1。

圖1 兩組FPG比較的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of FPG in two groups

2.2.22 hPG3個研究[11-13]報道了NATE+MET組和單用MET組治療前后的2 hPG值，各研究結果間有統計學異質性（P = 0.003，I2= 83%），采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，NATE+MET組較單用MET組能更有效地降低2 hPG，兩組差異有統計學意義[MD = – 2.37，95%CI（– 3.99，– 0.75），P = 0.004]，見圖2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖2 兩組2 hPG比較的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of 2 hPG in two groups

2.2.3HbA1c2個研究[13-14]報道了NATE+MET組和單用MET組治療前后的HbA1c值，各研究結果間有統計學異質性（P = 0.009，I2= 85%），采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，NATE+MET組較單用MET組能更有效地控制HbA1c，兩組差異有統計學意義[MD = – 1.19，95%CI（– 2.07，– 0.31），P = 0.008]，見圖3。

圖3 兩組HbA1c 比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of HbA1c in two groups

2.2.4低血糖反應 6個研究[11-16]均報道了低血糖發生率，各研究結果間有統計學異質性（P = 0.05，I2= 55%），采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，NATE+MET組低血糖發生率高于單用MET組，兩組差異有統計學意義[OR = 2.14，95%CI（1.11，4.12），P = 0.02]，見圖4。2.2.5胃腸道反應 4個研究[13-16]報道了胃腸道不良反應。各研究結果間無統計學異質性（P = 0.50，I2= 0%），采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，NATE + MET組與單用MET組無差異[OR = 0.81，95%CI（0.57，1.15），P = 0.24]，見圖5。

圖4 兩組低血糖發生率比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on occurrence rate of hypoglycemia in two groups

圖5 兩組胃腸道不良反應發生率比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on occurrence rate of gastrointestinal discomfort in two groups

3 討論

本系統評價結果顯示：與單用MET組相比，NATE+MET組能更有效地降低FPG、2 hPG及HbAlc水平，兩組差異有統計學意義。NATE+MET組的低血糖發生率為15.26%（119/780），單用MET組為7.56%（47/622），兩組差異有統計學意義，表明NATE+MET組較單用MET組有增加餐后及夜間低血糖的風險。胃腸道不良反應主要有腹痛、腹瀉、消化不良等，NATE+MET組的胃腸道不良反應發生率為12.42%（76/612），單用MET組為18.09%（85/470），兩組差異無統計學意義。

本系統評價的優缺點：納入的6個研究均有不同程度的實施和選擇性偏倚，中文文獻質量普遍不高，不良反應及退出、失訪的描述不詳細。大部分研究沒有描述具體的隨機、分配隱藏的方法。MET用于單純飲食控制不滿意的T2DM，尤其是肥胖和伴有高胰島素血癥者，而納入的6個研究沒有針對肥胖型T2DM，體質量指數的數據不完整，因此沒有進行Meta分析。T2DM隨著時間的增長，往往伴隨著并發癥，本系統評價納入的研究監測指標多為基本的血糖值，觀察的療程也很短，缺少防止或延緩并發癥的數據。

針對本系統評價的建議：①納入的樣本量應盡可能大，除了納入門診患者，還應包括住院患者；②隨機分配方法和隱蔽分組的方法需規范表述，為了減少偏倚，盡量采用盲法和雙模擬；③給藥劑量若為一個范圍，應詳細報道不同給藥劑量的觀察時間及患者例數；④觀察時間要延長，增加患者生命質量相關的結局評價指標。

綜上所述，NATE聯合MET治療T2DM有利于控制患者的血糖水平，但由于納入的文獻較少，且發表年份多為2012年以前，因此期待開展更多的多中心、大樣本、長期隨訪的隨機雙盲對照試驗以進一步探討NATE聯合MET治療2型糖尿病的療效和安全性。

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Effi cacy and safety of nateglinide combined with metformin for type 2 diabetes mellitus: a systematic review

WU Man, MA Jian-li, WANG Zhe, ZHOU Liang, LI Xiang, SHAO Jie, LIU Gui-yang(Department of Pharmacy, the First Affi liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing 100048, China)

Objective：To evaluate the efficacy and safety of nateglinide combined with metformin for type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods:The randomized controlled trials (RCTs) about nateglinide combined with metformin compared with metformin alone in treating T2DM were searched. The quality of the included studies was assessed according to the Cochrane Handbook of version 5.1.0 for systematic reviews, and meta-analysis was conducted by using RevMan 5.2 software.Results:According to the inclusion criteria, six RCTs were included consisting of 1402 patients. Meta-analysis showed that the effects of nateglinide combined with metformin in improving blood glucose levels were better than that of metformin alone in respect of FPG [MD = – 1.00, 95%CI (– 1.46, – 0.54), P ＜ 0.000 1]; 2 hPG [MD = – 2.37, 95%CI (– 3.99, – 0.75), P = 0.004]; HbA1c [MD= – 1.19, 95%CI (– 2.07, – 0.31), P = 0.008]. The occurrence rate of hypoglycemia of nateglinide combined with metformin was higher than that of metformin alone [OR = 2.14, 95%CI (1.11, 4.12), P = 0.02]. There was no signifi cant difference in gastrointestinal discomfort between the two groups.Conclusion:Compared with metformin alone, nateglinide combined with metformin could improve glycemic control but increase the rate of hypoglycemia. The above conclusion should be verifi ed by more large scale, high quality studies in future due to the limitations of the methodological quality and sample size of the included studies.

Nateglinide; Metformin; Type 2 diabetes mellitus; Meta-analysis; Randomized controlled trial

R977.1+5

A

1672 – 8157(2015)01 – 0005 – 04

2014-04-02

2014-07-21）

“十二五”國家科技支撐計劃課題（2013BAI06B04）

馬建麗，女，副主任藥師，主要從事臨床藥理學工作。E-mail：Jianli.ma@163.com

吳曼，女，藥師，主要從事臨床藥理學工作。E-mail：iamwuman@163.com