慢性阻塞性肺病患者血清esRAGE水平與肺動脈高壓的相關性研究

呂化

【摘要】 目的：探討慢性阻塞性肺病（CDPO）患者血清內源性分泌型晚期糖基化終末產物受體（esRAGE）水平與肺動脈高壓的相關性。方法：選取本院呼吸內科住院患者128例，應用超聲心動圖測定入選COPD患者的肺動脈收縮壓，根據患者是否合并肺動脈高壓，分為肺動脈高壓組（68例）和非肺動脈高壓組（60例），正常對照組50例。應用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清esRAGE水平。結果：肺動脈高壓組血清esRAGE水平低于非肺動脈高壓及對照組（P<0.05）；與正常對照組比較，肺動脈高壓組及非動脈高壓組患者血清esRAGE水平降低，差異有統計學意義（P<0.05）；直線相關分析顯示，肺動脈高壓組肺動脈收縮壓與血清esRAGE水平呈負相關（r=-0.361，P<0.05）。結論：COPD合并肺動脈高壓患者的血清esRAGE水平可作為評估肺動脈病變程度的敏感指標，可在一定程度上反映肺動脈收縮壓水平。

【關鍵詞】 慢性阻塞性肺病； 肺動脈高壓； 內源性分泌型晚期糖基化終末產物受體

慢性阻塞性肺病（COPD）是具有氣道受限特征的疾病，肺功能進行性受損，隨著病情的進展，會出現肺動脈壓升高，發病機制可能與肺動脈血管重塑有關[1]。血清內源性分泌型晚期糖基化終末產物受體（esRAGE）可以有效地阻止AGEs-RAGE系統對血管系統的損傷作用，在血管重塑中起重要作用，是血管結構和功能重要的潛在保護因子。本研究通過檢測COPD合并肺動脈高壓患者血清esRAGE水平，探討esRAGE與肺動脈高壓的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月-2014年2月于筆者所在醫院住院診斷為COPD患者128例，男72例，女56例，年齡51～78歲，平均（62.1±8.6）歲。根據患者是否合并肺動脈高壓，將入選的COPD患者分為肺動脈高壓組（68例）和非肺動脈高壓組（60例），另選門診體檢正常的健康人作為對照組（50例）。排除標準：排除原發性肺動脈高壓、急性感染性疾病、左心疾病、門靜脈高壓、肺栓塞、肺部腫瘤及先天性心臟病等疾病，三組年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 COPD的診斷 根據患者肺功能檢查結果，參照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007年修訂版）中關于COPD的診斷標準[2]。

1.3 肺動脈高壓的診斷 靜息狀態下多普勒超聲檢查提示肺動脈收縮壓>40 mmHg可診斷肺動脈高壓。肺動脈高壓測定：根據超聲心動圖估測肺動脈收縮壓（PASP），肺動脈高壓可分為輕度（41～

55 mm Hg），中度（>55 mm Hg），重度（肺動脈壓力升高伴中度右室功能障礙、SV02<60%）和極重度（重度右室功能障礙、SV02<50%）[3]。

1.4 方法 所有入選COPD患者均于入院第2天空腹靜息狀態下抽取肘靜脈血3 mL，注入EDTA抗凝試管中用離心機（3000 r/min離心10 min）分離血清，置-70 ℃低溫冰箱保存，用于esRAGE檢測，采用酶聯免疫測定法 （Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ， ELISA） 檢測樣品中人血清esRAGE的水平。正常對照組于體檢當天留取靜脈血。

1.5 統計學處理 采用 SPSS 17.0 統計軟件處理。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析，計數資料比較用 字2檢驗，血清esRAGE的水平與肺動脈收縮壓相關性檢驗用直線相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.2 肺動脈壓升高程度與esRAGE水平比較 與正常對照組比較，肺動脈高壓組及非動脈高壓組患者血清esRAGE水平降低，且差異有統計學意義（P<0.05）；與肺動脈高壓組比較，正常對照組及非動脈高壓組患者血清esRAGE水平升高，其差異有統計學意義（P<0.05）；肺動脈高壓輕、中、重度及極重度患者血清esRAGE水平分別為（0.26±0.04）、（0.22±0.05）、（0.21±0.03）、（0.19±0.05）ng/L，肺動脈高壓中、重度及極重度患者血清esRAGE水平低于輕度肺動脈高壓組，差異有統計學意義（P<0.05）；肺動脈高壓中、重度及極重度患者血清esRAGE水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 肺動脈壓升高程度與esRAGE水平的關系 直線相關分析顯示，血清esRAGE水平與肺動脈壓升高程度呈負相關（r=-0.361，P<0.05）。

3 討論

慢性阻塞性肺病（COPD）是一種常見的慢性呼吸道疾病，肺動脈高壓是COPD的嚴重并發癥，是COPD發展到肺源性心臟病的中心環節[4]，嚴重影響患者的預后，早期評估及預防肺動脈高壓是改善COPD患者預后及降低死亡率的關鍵[5]。研究發現，晚期糖基化終末產物（AGEs）與其受體（RAGE）結合激活細胞內信號傳導途徑，引發一系列氧化應激反應，誘導細胞功能紊亂，細胞內基質增生，血管壁增厚、硬度增加，血管結構及功能受損。血清內源性分泌型晚期糖基化終末產物受體（esRAGE）能夠競爭性阻止RAGE與AGEs的結合，esRAGE與AGEs的結合體三維結構上缺少細胞內的一段，不能激活細胞信號轉導通路，可以阻止一系列炎癥反應的發生，是血管結構和功能重要的潛在保護因素[6]。肺血管重建在肺動脈高壓形成和發展過程中起了關鍵作用[7]，炎癥反應在初始階段就開始參與了血管的重建，因此炎癥反應是肺動脈高壓形成的始動因素[8]，AGEs-RAGE系統在炎癥反應中起到了重要作用，esRAGE作為血管保護因子可能參與了肺動脈高壓的形成過程，成為評估肺動脈高壓的重要因素。

晚期糖基化終末產物受體（RAGE）屬于免疫球蛋白超家族受體，esRAGE是RAGE mRNA剪切之后形成的變異體，可在外周循環中檢測到[9]。esRAGE具有和RAGE配體競爭結合的能力，可以有效的抑制AGEs-RAGE 系統對血管系統的損傷作用，是潛在的血管保護性因子。研究表明，esRAGE 是動脈粥樣硬化、代謝綜合征、高血壓、冠心病、糖尿病及其血管并發癥的保護因素[10-11]。肺動脈高壓是慢性阻塞性肺疾病的嚴重并發癥，是與長期缺氧狀態下導致肺血管重建有關。在肺動脈高壓的形成過程中，肺動脈血管平滑肌細胞肥大和增生，間質增生，細胞外基質成分如膠原纖維和彈力纖維的增多，內皮細胞腫脹和肥大，血管壁增厚和硬化，管腔變窄，血流阻力增加，導致肺血管重建[12]。研究表明，炎癥反應在肺動脈高壓導致的肺血管重建中起關鍵作用[13]，而AGEs-RAGE系統在炎癥反應中起到重要作用，推測AGEs-RAGE系統可能在肺動脈高壓形成過程中起重要作用。endprint

本研究結果顯示，肺動脈高壓組患者血清esRAGE水平較正常對照組及非動脈高壓組顯著降低，且與肺動脈收縮壓升高的程度呈負相關，提示esRAGE可以作為預測肺動脈病變程度的敏感指標，推測可能與esRAGE對肺血管的保護作用有關，具體機制尚不十分清楚，有待進一步研究。有文獻顯示，esRAGE對血管動脈粥樣硬化有潛在的保護作用，在血管重塑的發生發展過程中起重要作用[14-15]，與本研究結果一致。本研究另一組結果顯示，esRAGE與肺動脈收縮壓升高的程度呈負相關，對肺動脈高壓程度分級后，發現在輕度肺動脈高壓患者中血清esRAGE水平與肺動脈壓力升高程度呈明顯負相關性，而中度、重度及極重度肺動脈高壓患者血清esRAGE水平比較差異無統計學意義，提示esRAGE水平并未隨著肺動脈壓力的升高而進一步降低。上述現象的機制尚不清楚，可能與COPD患者肺動脈壓力升高早期，機體炎癥反應較劇烈有關，隨著機體炎癥反應趨于平穩，各炎癥因子處于比較穩定的水平。本研究結果提示，早期、動態、聯合檢測血清esRAGE水平有助于評估COPD患者肺動脈病變情況，可作為臨床肺動脈高壓病變程度的參考指標。此次研究樣本量小，未考慮藥物對esRAGE的影響，可能存在一定的誤差，有待研究進一步證實。

綜上所述，血清esRAGE水平與COPD患者肺動脈收縮壓升高有明顯相關性，隨著動脈收縮壓升高而降低（僅限于輕度肺動脈高壓的患者），但當COPD患者合并中度、重度及極重度肺動脈高壓時，血清esRAGE水平并未隨著肺動脈收縮壓升高而降低，提示通過檢測COPD患者早期肺動脈高壓血清中esRAGE水平，評估肺動脈高壓病變程度，進行早期有效的積極干預，可以有效預防COPD患者肺動脈高壓的進一步進展。

參考文獻

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[15]孫廣利，李莉，崔天祥.RAGE基岡多態性高血壓左心室肥厚、血清esRAGE水平的相關性研究[J].中國實用神經疾病雜志，2011，14（3）：23-25.

（收稿日期：2014-03-16） （本文編輯：石亞飛）endprint

本研究結果顯示，肺動脈高壓組患者血清esRAGE水平較正常對照組及非動脈高壓組顯著降低，且與肺動脈收縮壓升高的程度呈負相關，提示esRAGE可以作為預測肺動脈病變程度的敏感指標，推測可能與esRAGE對肺血管的保護作用有關，具體機制尚不十分清楚，有待進一步研究。有文獻顯示，esRAGE對血管動脈粥樣硬化有潛在的保護作用，在血管重塑的發生發展過程中起重要作用[14-15]，與本研究結果一致。本研究另一組結果顯示，esRAGE與肺動脈收縮壓升高的程度呈負相關，對肺動脈高壓程度分級后，發現在輕度肺動脈高壓患者中血清esRAGE水平與肺動脈壓力升高程度呈明顯負相關性，而中度、重度及極重度肺動脈高壓患者血清esRAGE水平比較差異無統計學意義，提示esRAGE水平并未隨著肺動脈壓力的升高而進一步降低。上述現象的機制尚不清楚，可能與COPD患者肺動脈壓力升高早期，機體炎癥反應較劇烈有關，隨著機體炎癥反應趨于平穩，各炎癥因子處于比較穩定的水平。本研究結果提示，早期、動態、聯合檢測血清esRAGE水平有助于評估COPD患者肺動脈病變情況，可作為臨床肺動脈高壓病變程度的參考指標。此次研究樣本量小，未考慮藥物對esRAGE的影響，可能存在一定的誤差，有待研究進一步證實。

綜上所述，血清esRAGE水平與COPD患者肺動脈收縮壓升高有明顯相關性，隨著動脈收縮壓升高而降低（僅限于輕度肺動脈高壓的患者），但當COPD患者合并中度、重度及極重度肺動脈高壓時，血清esRAGE水平并未隨著肺動脈收縮壓升高而降低，提示通過檢測COPD患者早期肺動脈高壓血清中esRAGE水平，評估肺動脈高壓病變程度，進行早期有效的積極干預，可以有效預防COPD患者肺動脈高壓的進一步進展。

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[15]孫廣利，李莉，崔天祥.RAGE基岡多態性高血壓左心室肥厚、血清esRAGE水平的相關性研究[J].中國實用神經疾病雜志，2011，14（3）：23-25.

（收稿日期：2014-03-16） （本文編輯：石亞飛）endprint

本研究結果顯示，肺動脈高壓組患者血清esRAGE水平較正常對照組及非動脈高壓組顯著降低，且與肺動脈收縮壓升高的程度呈負相關，提示esRAGE可以作為預測肺動脈病變程度的敏感指標，推測可能與esRAGE對肺血管的保護作用有關，具體機制尚不十分清楚，有待進一步研究。有文獻顯示，esRAGE對血管動脈粥樣硬化有潛在的保護作用，在血管重塑的發生發展過程中起重要作用[14-15]，與本研究結果一致。本研究另一組結果顯示，esRAGE與肺動脈收縮壓升高的程度呈負相關，對肺動脈高壓程度分級后，發現在輕度肺動脈高壓患者中血清esRAGE水平與肺動脈壓力升高程度呈明顯負相關性，而中度、重度及極重度肺動脈高壓患者血清esRAGE水平比較差異無統計學意義，提示esRAGE水平并未隨著肺動脈壓力的升高而進一步降低。上述現象的機制尚不清楚，可能與COPD患者肺動脈壓力升高早期，機體炎癥反應較劇烈有關，隨著機體炎癥反應趨于平穩，各炎癥因子處于比較穩定的水平。本研究結果提示，早期、動態、聯合檢測血清esRAGE水平有助于評估COPD患者肺動脈病變情況，可作為臨床肺動脈高壓病變程度的參考指標。此次研究樣本量小，未考慮藥物對esRAGE的影響，可能存在一定的誤差，有待研究進一步證實。

綜上所述，血清esRAGE水平與COPD患者肺動脈收縮壓升高有明顯相關性，隨著動脈收縮壓升高而降低（僅限于輕度肺動脈高壓的患者），但當COPD患者合并中度、重度及極重度肺動脈高壓時，血清esRAGE水平并未隨著肺動脈收縮壓升高而降低，提示通過檢測COPD患者早期肺動脈高壓血清中esRAGE水平，評估肺動脈高壓病變程度，進行早期有效的積極干預，可以有效預防COPD患者肺動脈高壓的進一步進展。

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[8]何丹，白淑榮.慢性阻塞性肺疾病患者系統性炎癥與肺動脈高壓的關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2010，18（12）：1768-1769.

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[12]劉玉金，周樂清，張秀英.鹽酸氨溴索注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期30例臨床觀察[J].中國醫學創新，2013，10（2）：32-33.

[13] Chopra S， Badyal D K， Baby P C， et al. Pulmonary arterial hypertension advances in pathophysiology and management[J].Indian J Pharmacol，2012，44（1）：4-11.

[14]葛迎輝，欒獻亭，石高舉，等.高血壓患者頸動脈粥樣硬化與冠心病的相關性研究[J].中國醫學創新，2013，10（1）：24-25.

[15]孫廣利，李莉，崔天祥.RAGE基岡多態性高血壓左心室肥厚、血清esRAGE水平的相關性研究[J].中國實用神經疾病雜志，2011，14（3）：23-25.

（收稿日期：2014-03-16） （本文編輯：石亞飛）endprint