胃癌復發的獨立因素和ABCC4、p53的應用價值

王曉亮+李紹剛+李賽飛+等

【摘要】 目的：探討胃癌術后復發的獨立因素和ABCC4、p53表達水平評估胃癌化療后復發的應用價值。方法：收集100例胃癌患者的臨床資料，采用Logistic回歸分析發現胃癌術后復發的獨立因素，術后病理標本采用免疫組化法檢測胃癌組織中CEA、p53、ABCC4表達水平，分析其與胃癌化療后復發的關系。結果：Logistic回歸分析顯示：化療、淋巴轉移是影響胃癌術后復發的獨立因素，差異有統計學意義（P<0.05），T分期、分化程度、CEA、ABCC4、p53表達水平無顯著相關性，差異無統計學意義（P>0.05）。CEA低表達化療組復發率為18.9%，未化療組復發率為32.1%，差異無統計學意義（P>0.05）；CEA高表達化療組復發率為8.7%，未化療組復發率為41.7%，差異無統計學意義（P>0.05）。p53低表達化療組復發率為12.2%，未化療組復發率為32.4%，差異有統計學意義（P<0.05）；p53高表達化療組復發率為27.3%，未化療組復發率為50.0%，差異無統計學意義（P>0.05）。ABCC4低表達化療組復發率為15.7%，未化療組復發率為36.7%，差異有統計學意義（P<0.05），ABCC4高表達化療組復發率為11.1%，未化療組復發率為30.0%，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：化療、淋巴轉移是影響胃癌術后復發的獨立因素，聯合檢測ABCC4、P53可作為胃癌術后化療敏感性預測的指標。

【關鍵詞】 胃癌； 復發； 臨床病理分期； 化療； CEA； P53； ABCC4

胃癌已成為世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是一個重要的公共衛生問題[1]。在西方國家，其發病率明顯下降，但在亞洲，如日本、韓國和中國，其發病率仍高居不下[2]。手術是胃癌常用的治療方法，但其切除率較低，復發轉移率較高，胃癌術后可以采用化療提高療效。盡早評估化療的療效以及避免無效治療至關重要，然而影像學是通過化療后檢測腫瘤的直徑來評估化療效果[3]，因此找到一種有效的檢測方法用來評估化療療效迫在眉急。筆者前期研究發現，ABCC4（ATP-binding cassette，subfamily C member 4）在胃癌組織中高表達，與癌旁的正常組織差異具有統計學意義（P<0.05）。在ABCC4與腫瘤的相關研究中，基本集中在其與耐藥的關系，尚未見ABCC4與胃癌化療后復發的關系的相關報道。抑癌基因P53在胃癌中較常見。本課題初步探討了胃癌術后復發的獨立因素和ABCC4、P53表達水平與胃癌術后化療復發的關系，以期作為化療敏感性預測的指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2010年1月-2013年1月在本院收治的胃癌患者100例，其中男76例，女24例，年齡29～80歲，平均（61.23±10.4）歲。病例納入標準：符合美國癌癥聯合委員會（AJCC）（第7版）進展期胃癌診斷標準。排除標準：術前化療、術前放療、術前行胸片、腹部CT檢查，肺部、肝臟、腹主動脈旁淋巴結等遠處轉移者。化療組患者均采用FOLFOX方案化療，3周為1個周期，完成4個周期后判定療效。術后隨訪：主要以術后回院復查方式進行隨訪。胃癌根治術后前兩年每3個月復查1次，兩年之后每6個月復查1次。復查內容包括體格檢查、血常規、腫瘤標志物和胸片，必要時行上消化道鋇餐、腹部CT、胃鏡檢查和穿刺活檢等。胃癌復發是本研究的主要觀察終點，隨訪到2013年7月，復發生存時間定義為手術至出現腫瘤復發的時間，隨訪期間死亡20例。

1.2 試劑與方法

1.2.1 標本 所有組織蠟塊均由本院病理科包埋，每例胃癌組織病理切片均由兩位專家確診。胃黏膜組織取自上述100例標本距癌組織3 cm以上的癌旁胃黏膜組織。

1.2.2 試劑 ABCC4單克隆抗體購自美國SantaCruz公司，CEA單克隆抗體購自福州邁新生物開發公司，p53購自福州邁新生物開發公司。

1.2.3 方法 采用免疫組織化SP法。將標本連續切片，常規脫蠟、水化，經3%的H2O2消化內源性過氧化物酶，高壓抗原修復，一抗（如鼠抗人ABCC4單克隆抗體）、二抗（生物素標記）作用后，用DAB顯色，蘇木素復染后脫水透明，常規中性樹膠封固后顯微鏡下觀察。以PBS代替一抗作陰性對照。

1.3 免疫組化結果判定 ABCC4陽性表達定位于細胞膜或漿，呈現棕黃色或棕褐色顆粒，取5個高倍視野，每個視野分別計數100個細胞，計算陽性細胞所占百分率。染色結果根據陽性細胞占比率分為4個等級，<5%為0分；6%～25%為1分；26%～50%為2分，51%～75%為3分；≥76%為4分。按著色程度計分：未著色為0分；淡黃色為1分；棕黃色為2分，棕褐色為3分，兩種記分所得分值之和：0～1分為陰性（0）；2分為弱陽性（+）；3～4分為中度陽性（++）；≥5分為強陽性（+++）。CEA定位于胞漿，p53定位于胞核，呈現棕黃色或棕褐色顆粒，取5個高倍視野，每個視野分別計數100個細胞，以切片中陽性數大于25%為陽性。

1.4 統計學處理 所有數據均經SPSS 17.0軟件進行統計分析。對胃癌術后復發的相關因素采用單因素Logistic回歸分析和多因素Logistic回歸分析，計量資料采用（x±s），計數資料采用 字2檢驗，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃癌術后復發的因素 表1中可見，胃癌術后復發與T分期、淋巴轉移分期、是否化療具有相關性，差異有統計學意義（P<0.05）。與分化程度、ABCC4表達水平、CEA表達水平、p53表達水平無相關性，差異無統計學意義（P>0.05）。表2中可見，淋巴轉移分期、是否化療是影響胃癌術后是否復發的獨立因素，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 化療后復發與ABCC4、CEA、p53的關系 表3中可見，CEA低表達化療組復發率為18.9%，未化療組復發率為32.1%，差異無統計學意義；CEA高表達化療組復發率為8.7%，未化療組復發率為41.7%，差異無統計學意義。p53低表達化療組復發率為12.2%，未化療組復發率為32.4%，差異具有統計學意義；p53高表達化療組復發率為27.3%，未化療組復發率為50.0%，差異無統計學意義。ABCC4低表達化療組復發率為15.7%，未化療組復發率為36.7%，差異具有統計學意義；ABCC4高表達化療組復發率為11.1%，未化療組復發率為30.0%，差異無統計學意義。endprint

3 討論

胃癌為高發生率的腫瘤，死亡率在腫瘤性疾病中排第二位[4-5]。胃癌復發轉移形式分為區域局部復發轉移、腹膜復發轉移、血源性復發轉移及遠處淋巴結復發轉移4種[6]。Otsuji等[7]及吳亮亮等[6]多個研究發現胃癌術后復發轉移，與原發腫瘤浸潤深度、區域淋巴結轉移和腫瘤大小等相關，與腫瘤分化程度無關。本研究發現淋巴轉移是影響胃癌術后復發的獨立因素，胃癌復發也與T分期有一定關系。這可能是研究對象存在選擇偏倚和研究方法不完全一樣所致，因此，仍然需要多中心、大樣本的研究進一步探討。本研究發現胃癌術后復發與分化程度、CEA、ABCC4、p53表達水平無相關性。

腫瘤標志物是反映腫瘤自身存在的生物活性物質，CEA是胃癌的重要標志物，在胃癌診斷價值方面的研究較多，但關于其對胃癌患者術后復發影響的報道卻很少，而筆者主要探討其與腫瘤復發間的關系。有關CEA對胃癌預后的研究結果不一致，張燕華等[8]認為，CEA升高是胃癌患者預后不良的因素，而朱昱冰等[9]關于胃癌生存期的研究與本研究CEA對胃癌復發的影響相似，朱昱冰認為CEA表達水平的高低患者和陰性患者之間的復發情況差異無統計學意義，本研究發現CEA表達水平高低與胃癌術后化療復發無相關性。

抑癌基因p53的突變在人類腫瘤中較常見的基因突變，如在胃癌中[10]。洪成雨等[11]證實p-p53高表達是進展期胃癌化療的不良預后因素。而崔海濱等[12]發現p53在進展期胃癌新輔助化療中具有重要的預測價值。本研究發現p53低表達的化療組復發率為比未化療組復發率低，因此，推測p53的表達水平可以作為胃癌術后化療敏感性的指標，預測化療的效果。其機制可能為p53基因能加強多藥耐藥（MDR）基因表達，并通過抗細胞凋亡使腫瘤細胞產生耐藥性[12]。

ABCC4是Cole等在研究小細胞肺癌過程中發現的耐藥基因家族成員。ABCC4廣泛分布于腦、腎臟、肝臟、紅細胞、血小板、腎上腺、胰腺和腸等組織中[13]。近年研究發現ABCC4可能參與腫瘤對化療藥物的抵抗。Hagmann等[14]比較了胰腺癌Capan-1細胞的5-氟尿嘧啶（5-flu-orouracil，5-FU）敏感和耐藥株，最后發現5-FU耐藥細胞中ABCC4表達升高。本研究發現ABCC4低表達的化療組復發率為比未化療組復發率低，考慮ABCC4可能與胃癌術后FOLFOX化療方案中奧沙利帛、5-FU的耐藥性有關。其機制可能ABCC4可作用于DNA的拓撲異構酶，抑制DNA 復制，同時ABCC4可通過促進藥物向胞外轉運，降低藥物在細胞中的累積水平，而使腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性[14]。

對于胃癌患者，化療是其臨床治療的重要手段，但化療有效率為30%～50%，化療藥物價格昂貴、副作用大，因此胃癌患者需要有效的檢測方法來評估患者化療藥物的敏感性。本研究結果表明，聯合檢測ABCC4與p53可作為胃癌術后化療敏感性的預測指標，臨床上據此可對胃癌患者術后化療進行篩選。

參考文獻

[1] Siegel R， Naishadham D， Jemal A.Cancer statistics，2013[J]. CA Cancer J Clin，2013，63（1）：11-30.

[2] Kanat O， ONeil B H. Metastatic gastric cancer treatment： a little slow but worthy progress[J].Med Onco，2013，30（1）：464.

[3] Afaq A， Akin O. Imaging assessment of tumor response： past， present and future[J].Future Oncol，2011，7（5）：669-677.

[4] Smith R A， Cokkinides V， Brawley O W. Cancer screening in the United States， 2012： A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening[J]. CA Cancer J Clin，2012，62（3）：118-128.

[5] Ferlay J， Shin H R，Bray F，et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008： GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

[6]吳亮亮，梁寒，王曉娜，等.胃癌根治術后復發轉移臨床相關因素分析[J].中華消化雜志，2011，31（1）：17-20.

[7] Otsuji E，Kobayashi S，Okamoto K，et al.Is timing of death from tumor recurrence predictable after curative resection for gastric cancer[J].World J Surg，2001，25（11）：1373-1376

[8]張燕華，李雁，陳創，等.多種腫瘤標志物與胃癌進展及預后的關系[J].武漢大學學報，2009，30（4）：455-458.

[9]朱昱冰，葛少華，張連海，等.腫瘤標志物在胃癌患者中的診斷及預后價值[J].中華胃腸外科雜志，2012，15（2）：161-164.

[10] Wang L，Zhang X Y，Xu L，et al.Expression and significance of p53 and mdm2 in atypical intestinal metaplasia and gastric carcinoma[J].Oncol Lett，2011，2（4）：707–712.

[11]洪成雨，鄭建，李婷.p-ATM，p-p53，p-p21因子與進展期胃癌化療療效及預后的關系[J].實用癌癥雜志，2014，29（1）：13-16.

[12]崔海濱，葛懷娥，白希永，等.EGFR、HER2、Ki-67、P53在進展期胃癌新輔助化療療效預測中的應用[J].中國醫藥導報，2014，11（2）：35-38.

[13] Ravna A W，Sager G.Molecular modeling studies of ABC transporters involved in multidrug resistance[J].Mini Rev Med Chem，2009，9（2）：186-193.

[14] Hagmann W，Jesnowski R，Faissner R，et a1.ATP-binding cassette C transporters in human pancreatic car-cinoma cell lines.Upregulation in 5-fluorouracil-resist-ant cells[J].Pancreatology，2009，9（1-2）：136-144.

[15]張廣鈺，田小林.ABCC4基因與胃癌關系的研究進展[J].華夏醫學，2012，25（6）：920-923.

（收稿日期：2014-07-11） （本文編輯：王宇）endprint

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胃癌為高發生率的腫瘤，死亡率在腫瘤性疾病中排第二位[4-5]。胃癌復發轉移形式分為區域局部復發轉移、腹膜復發轉移、血源性復發轉移及遠處淋巴結復發轉移4種[6]。Otsuji等[7]及吳亮亮等[6]多個研究發現胃癌術后復發轉移，與原發腫瘤浸潤深度、區域淋巴結轉移和腫瘤大小等相關，與腫瘤分化程度無關。本研究發現淋巴轉移是影響胃癌術后復發的獨立因素，胃癌復發也與T分期有一定關系。這可能是研究對象存在選擇偏倚和研究方法不完全一樣所致，因此，仍然需要多中心、大樣本的研究進一步探討。本研究發現胃癌術后復發與分化程度、CEA、ABCC4、p53表達水平無相關性。

腫瘤標志物是反映腫瘤自身存在的生物活性物質，CEA是胃癌的重要標志物，在胃癌診斷價值方面的研究較多，但關于其對胃癌患者術后復發影響的報道卻很少，而筆者主要探討其與腫瘤復發間的關系。有關CEA對胃癌預后的研究結果不一致，張燕華等[8]認為，CEA升高是胃癌患者預后不良的因素，而朱昱冰等[9]關于胃癌生存期的研究與本研究CEA對胃癌復發的影響相似，朱昱冰認為CEA表達水平的高低患者和陰性患者之間的復發情況差異無統計學意義，本研究發現CEA表達水平高低與胃癌術后化療復發無相關性。

抑癌基因p53的突變在人類腫瘤中較常見的基因突變，如在胃癌中[10]。洪成雨等[11]證實p-p53高表達是進展期胃癌化療的不良預后因素。而崔海濱等[12]發現p53在進展期胃癌新輔助化療中具有重要的預測價值。本研究發現p53低表達的化療組復發率為比未化療組復發率低，因此，推測p53的表達水平可以作為胃癌術后化療敏感性的指標，預測化療的效果。其機制可能為p53基因能加強多藥耐藥（MDR）基因表達，并通過抗細胞凋亡使腫瘤細胞產生耐藥性[12]。

ABCC4是Cole等在研究小細胞肺癌過程中發現的耐藥基因家族成員。ABCC4廣泛分布于腦、腎臟、肝臟、紅細胞、血小板、腎上腺、胰腺和腸等組織中[13]。近年研究發現ABCC4可能參與腫瘤對化療藥物的抵抗。Hagmann等[14]比較了胰腺癌Capan-1細胞的5-氟尿嘧啶（5-flu-orouracil，5-FU）敏感和耐藥株，最后發現5-FU耐藥細胞中ABCC4表達升高。本研究發現ABCC4低表達的化療組復發率為比未化療組復發率低，考慮ABCC4可能與胃癌術后FOLFOX化療方案中奧沙利帛、5-FU的耐藥性有關。其機制可能ABCC4可作用于DNA的拓撲異構酶，抑制DNA 復制，同時ABCC4可通過促進藥物向胞外轉運，降低藥物在細胞中的累積水平，而使腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性[14]。

對于胃癌患者，化療是其臨床治療的重要手段，但化療有效率為30%～50%，化療藥物價格昂貴、副作用大，因此胃癌患者需要有效的檢測方法來評估患者化療藥物的敏感性。本研究結果表明，聯合檢測ABCC4與p53可作為胃癌術后化療敏感性的預測指標，臨床上據此可對胃癌患者術后化療進行篩選。

參考文獻

[1] Siegel R， Naishadham D， Jemal A.Cancer statistics，2013[J]. CA Cancer J Clin，2013，63（1）：11-30.

[2] Kanat O， ONeil B H. Metastatic gastric cancer treatment： a little slow but worthy progress[J].Med Onco，2013，30（1）：464.

[3] Afaq A， Akin O. Imaging assessment of tumor response： past， present and future[J].Future Oncol，2011，7（5）：669-677.

[4] Smith R A， Cokkinides V， Brawley O W. Cancer screening in the United States， 2012： A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening[J]. CA Cancer J Clin，2012，62（3）：118-128.

[5] Ferlay J， Shin H R，Bray F，et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008： GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

[6]吳亮亮，梁寒，王曉娜，等.胃癌根治術后復發轉移臨床相關因素分析[J].中華消化雜志，2011，31（1）：17-20.

[7] Otsuji E，Kobayashi S，Okamoto K，et al.Is timing of death from tumor recurrence predictable after curative resection for gastric cancer[J].World J Surg，2001，25（11）：1373-1376

[8]張燕華，李雁，陳創，等.多種腫瘤標志物與胃癌進展及預后的關系[J].武漢大學學報，2009，30（4）：455-458.

[9]朱昱冰，葛少華，張連海，等.腫瘤標志物在胃癌患者中的診斷及預后價值[J].中華胃腸外科雜志，2012，15（2）：161-164.

[10] Wang L，Zhang X Y，Xu L，et al.Expression and significance of p53 and mdm2 in atypical intestinal metaplasia and gastric carcinoma[J].Oncol Lett，2011，2（4）：707–712.

[11]洪成雨，鄭建，李婷.p-ATM，p-p53，p-p21因子與進展期胃癌化療療效及預后的關系[J].實用癌癥雜志，2014，29（1）：13-16.

[12]崔海濱，葛懷娥，白希永，等.EGFR、HER2、Ki-67、P53在進展期胃癌新輔助化療療效預測中的應用[J].中國醫藥導報，2014，11（2）：35-38.

[13] Ravna A W，Sager G.Molecular modeling studies of ABC transporters involved in multidrug resistance[J].Mini Rev Med Chem，2009，9（2）：186-193.

[14] Hagmann W，Jesnowski R，Faissner R，et a1.ATP-binding cassette C transporters in human pancreatic car-cinoma cell lines.Upregulation in 5-fluorouracil-resist-ant cells[J].Pancreatology，2009，9（1-2）：136-144.

[15]張廣鈺，田小林.ABCC4基因與胃癌關系的研究進展[J].華夏醫學，2012，25（6）：920-923.

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胃癌為高發生率的腫瘤，死亡率在腫瘤性疾病中排第二位[4-5]。胃癌復發轉移形式分為區域局部復發轉移、腹膜復發轉移、血源性復發轉移及遠處淋巴結復發轉移4種[6]。Otsuji等[7]及吳亮亮等[6]多個研究發現胃癌術后復發轉移，與原發腫瘤浸潤深度、區域淋巴結轉移和腫瘤大小等相關，與腫瘤分化程度無關。本研究發現淋巴轉移是影響胃癌術后復發的獨立因素，胃癌復發也與T分期有一定關系。這可能是研究對象存在選擇偏倚和研究方法不完全一樣所致，因此，仍然需要多中心、大樣本的研究進一步探討。本研究發現胃癌術后復發與分化程度、CEA、ABCC4、p53表達水平無相關性。

腫瘤標志物是反映腫瘤自身存在的生物活性物質，CEA是胃癌的重要標志物，在胃癌診斷價值方面的研究較多，但關于其對胃癌患者術后復發影響的報道卻很少，而筆者主要探討其與腫瘤復發間的關系。有關CEA對胃癌預后的研究結果不一致，張燕華等[8]認為，CEA升高是胃癌患者預后不良的因素，而朱昱冰等[9]關于胃癌生存期的研究與本研究CEA對胃癌復發的影響相似，朱昱冰認為CEA表達水平的高低患者和陰性患者之間的復發情況差異無統計學意義，本研究發現CEA表達水平高低與胃癌術后化療復發無相關性。

抑癌基因p53的突變在人類腫瘤中較常見的基因突變，如在胃癌中[10]。洪成雨等[11]證實p-p53高表達是進展期胃癌化療的不良預后因素。而崔海濱等[12]發現p53在進展期胃癌新輔助化療中具有重要的預測價值。本研究發現p53低表達的化療組復發率為比未化療組復發率低，因此，推測p53的表達水平可以作為胃癌術后化療敏感性的指標，預測化療的效果。其機制可能為p53基因能加強多藥耐藥（MDR）基因表達，并通過抗細胞凋亡使腫瘤細胞產生耐藥性[12]。

ABCC4是Cole等在研究小細胞肺癌過程中發現的耐藥基因家族成員。ABCC4廣泛分布于腦、腎臟、肝臟、紅細胞、血小板、腎上腺、胰腺和腸等組織中[13]。近年研究發現ABCC4可能參與腫瘤對化療藥物的抵抗。Hagmann等[14]比較了胰腺癌Capan-1細胞的5-氟尿嘧啶（5-flu-orouracil，5-FU）敏感和耐藥株，最后發現5-FU耐藥細胞中ABCC4表達升高。本研究發現ABCC4低表達的化療組復發率為比未化療組復發率低，考慮ABCC4可能與胃癌術后FOLFOX化療方案中奧沙利帛、5-FU的耐藥性有關。其機制可能ABCC4可作用于DNA的拓撲異構酶，抑制DNA 復制，同時ABCC4可通過促進藥物向胞外轉運，降低藥物在細胞中的累積水平，而使腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性[14]。

對于胃癌患者，化療是其臨床治療的重要手段，但化療有效率為30%～50%，化療藥物價格昂貴、副作用大，因此胃癌患者需要有效的檢測方法來評估患者化療藥物的敏感性。本研究結果表明，聯合檢測ABCC4與p53可作為胃癌術后化療敏感性的預測指標，臨床上據此可對胃癌患者術后化療進行篩選。

參考文獻

[1] Siegel R， Naishadham D， Jemal A.Cancer statistics，2013[J]. CA Cancer J Clin，2013，63（1）：11-30.

[2] Kanat O， ONeil B H. Metastatic gastric cancer treatment： a little slow but worthy progress[J].Med Onco，2013，30（1）：464.

[3] Afaq A， Akin O. Imaging assessment of tumor response： past， present and future[J].Future Oncol，2011，7（5）：669-677.

[4] Smith R A， Cokkinides V， Brawley O W. Cancer screening in the United States， 2012： A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening[J]. CA Cancer J Clin，2012，62（3）：118-128.

[5] Ferlay J， Shin H R，Bray F，et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008： GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

[6]吳亮亮，梁寒，王曉娜，等.胃癌根治術后復發轉移臨床相關因素分析[J].中華消化雜志，2011，31（1）：17-20.

[7] Otsuji E，Kobayashi S，Okamoto K，et al.Is timing of death from tumor recurrence predictable after curative resection for gastric cancer[J].World J Surg，2001，25（11）：1373-1376

[8]張燕華，李雁，陳創，等.多種腫瘤標志物與胃癌進展及預后的關系[J].武漢大學學報，2009，30（4）：455-458.

[9]朱昱冰，葛少華，張連海，等.腫瘤標志物在胃癌患者中的診斷及預后價值[J].中華胃腸外科雜志，2012，15（2）：161-164.

[10] Wang L，Zhang X Y，Xu L，et al.Expression and significance of p53 and mdm2 in atypical intestinal metaplasia and gastric carcinoma[J].Oncol Lett，2011，2（4）：707–712.

[11]洪成雨，鄭建，李婷.p-ATM，p-p53，p-p21因子與進展期胃癌化療療效及預后的關系[J].實用癌癥雜志，2014，29（1）：13-16.

[12]崔海濱，葛懷娥，白希永，等.EGFR、HER2、Ki-67、P53在進展期胃癌新輔助化療療效預測中的應用[J].中國醫藥導報，2014，11（2）：35-38.

[13] Ravna A W，Sager G.Molecular modeling studies of ABC transporters involved in multidrug resistance[J].Mini Rev Med Chem，2009，9（2）：186-193.

[14] Hagmann W，Jesnowski R，Faissner R，et a1.ATP-binding cassette C transporters in human pancreatic car-cinoma cell lines.Upregulation in 5-fluorouracil-resist-ant cells[J].Pancreatology，2009，9（1-2）：136-144.

[15]張廣鈺，田小林.ABCC4基因與胃癌關系的研究進展[J].華夏醫學，2012，25（6）：920-923.

（收稿日期：2014-07-11） （本文編輯：王宇）endprint