藥物中有機溶劑殘留的研究與檢測

孫鵬

摘 要：我們將原料藥或者是輔料等在生產或其他步驟中用到的但是又沒有被全部的清除的有機溶劑稱作為殘留溶劑。通過相關的分析我們得知這些溶劑會影響到人身安全。所以為了保證安全，保護環境，就要積極的對其展開分析。

關鍵詞：有機溶劑；殘留；質量研究；定量檢測

1 藥物中有機殘留溶劑的研究

1.1 藥物中殘留有機溶劑的來源

原料藥物中的有機溶劑殘留與其制備工藝密切相關，而且也要結合臨床特性來分析。原料藥制備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料反應溶劑、反應副產物、由合成原料或反應溶劑引入。有很多的要素都會影響到殘留溶劑。

1.2 類型劃分

結合溶劑對我們的身體和生態帶來的負面效益，可將其分成四個類型：第一種溶劑對人體和生態的危害較高，毒性較強。由于它的毒性非常高，而且會對生態帶來很惡劣的影響，所以在原料的生產過程中嚴禁使用。如果在分析的時候，牽扯到該類物質的話，要棄用此類方案或是用別的代替。假如必須要使用的話，就要認真的掌控好殘留數。第二種溶劑的毒性和上述類型比對來看要小一些，也要限制應用。第三類溶劑的毒性是低毒的，對人和生態的負面影響不大。第四種是目前還沒有被證明有毒性的溶劑。此類溶劑在生產活動中會應用，不過如今并沒有深入的毒性學分析。所以研發人員最好是結合生產步驟以及溶劑的性質，在需要的時候對其分析。

2 測試殘留量

2.1 儀器與用具

GC-14C氣相色譜儀1臺、色譜柱、10ul微量注射器1支、0～100℃溫度計1支、容量瓶、移液管若干。

2.2 測試系統的適應能力

2.2.1 用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數要大于5000；填充柱的理論板數要大于1000。

2.2.2 色譜圖中，待測物的色譜峰與相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。

2.2.3 使用內標法分析的時候，對照品溶液連續進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的標準偏差應不大于5%；如果使用外標措施的話，所得待測物峰面積的RSD應不大于10%。

2.3 配制供試品

2.3.1 頂空進樣：除非有特殊的要求，一般是用水溶解。結合供試品以及溶劑溶解指數等，選取合理的溶液，它的濃度要合乎體系測定規定。

2.3.2 溶液直接進樣：認真的稱重供試品，然后用水等將其溶解。結合規定的溶劑指數調配溶液，保證濃度合乎體系規定。

2.4 調配對照品

認真稱量規定的溶劑。假如使用的是水的話，要按照規定的溶解指數對其溶解。假如是限度檢查的話，要結合相關要求明確對照品液體的濃度。假如是定量測定的話，為了確保其結局的精準性，應根據供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度。

2.5 測定法

2.5.1 第一法：毛細管柱頂空進樣等溫法。該措施適合用到溶劑的總數較少，而且級性差別不是很大的時候。

（1）色譜條件：柱溫一般為40～100℃；常以氮氣為載氣，流速為每分鐘1.0～2.0ml；以水為溶劑時，頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃。

（2）測定法：取對照品溶液和供試品溶液，分別連續進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。在鑒定色譜圖里的不明溶劑的時候，可以對比2010版《中國藥典》中的相關內容分析。

2.5.2 第二法：毛細管柱頂空進樣系統程序升溫法。此法適用于溶劑總數較多，并且級性差別很高的時候。

（1）色譜條件：如為非極性色譜系統，柱溫一般先在40℃維持8分鐘，再以每分鐘8℃的升溫速率升至120℃，維持10分鐘；以氮氣為載體，流速為每分鐘2.0ml；以水為溶劑時，頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃；（2）測定法：取對照品溶液和供試品溶液：要持續的進樣超過兩次，分析待測區域的峰面積。在鑒別色譜里的未知溶劑的時候，可以對比2010版《中國藥典》中的相關內容分析。

2.5.3 第三法溶液直接進樣法

（1）測定法：準備好對照品和供試品的液體，然后對其持續進樣，次數要超過兩次，最終測得峰面積。（2）計算法：在檢查限度的時候，除了有特殊的規定之外，要按照品種類型要求的溶液濃度來測試。使用內標法的時候，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內標峰面積之比不得大于對照品溶液的相應比值。使用外標法的時候，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大于對照品溶液的相應峰面積。

2.6 注意事項

2.6.1 除非是有單獨的規定，否則在選取頂空條件的時候要按照如下來進行：（1）要結合供試品里的殘留溶劑本身的沸點選取平衡溫。針對那些沸點很高的溶劑，要選取較高溫度。不過這時候要考慮到供試品本身的熱分解性質。（2）通常頂空平衡的時間控制在 30至45分鐘。假如超過該時間的話，就會導致頂空瓶本身的氣密性受到影響，進而影響到定量的精準性。

2.6.2 驗證定量法則

如果使用頂空進樣的話，此時兩種物品所處的基質是不一樣的，所以要分析基質效益。因為使用標準加入措施的話能夠降低兩種液體的基質不一樣而導致的后果，因此一般使用標準加入措施。

2.6.3 排除干擾

供試品中未知雜質易對殘留溶劑的測定產生干擾。干擾作用包括在測定的色譜系統中未知雜質與待測物的保留值相同。如果測試的殘存溶劑大于規定的數值，但是不能明確供試品里是不是有未知物質的時候，要通過測試來降低干擾。對第一類干擾作用，通常采用在另一種極性不同的色譜柱系統中對相同供試品在進行測定，比較不同色譜系統中測定結果的方法。假如得到的數值相同，那么就能夠排除共出峰產生的影響。假如不同，就表明存在共出峰影響。針對第二類，一般是測試已知沒有該溶劑添加的對照品進行測定。

2.6.4 含氮堿性化合物的測定

常見的測試儀器中的零件會吸附含氮堿性的物質，導致靈敏性不高，所以要使用惰性的零件。如果用溶液直接的測試的話，要確保其不是酸性的，防止發生反應。

2.6.5 選取檢測設備

對含鹵族元素的殘留溶劑，應使用電子類型的設備，這樣能確保靈敏性優秀。

2.6.6 因為不一樣的實驗中心在測試相同產品的時候或許用到的措施不一樣，如果結局處在合格和不合格之間的話，最好是使用內標法。

2.6.7 頂空平衡溫度一般應低于溶解供試品所用溶劑的沸點10℃以下，可以確保檢測設備的靈敏性就行。針對那些有著較高沸點的溶劑來講，使用該措施的效果不是很好。

2.6.8 利用保留值定性是氣相色譜中最常用的定性方法。體系里的載氣流速以及氣溫等的改變都會作用于保留數，進而影響定性內容。校正相對保留時間只受柱溫和固定相性質的影響，以此作為定性分析參數較可靠。

3 結束語

當進行藥物合成的時候，一般會用到許多的溶劑，如今對其開展的控制活動一般是確保單一溶劑的殘存低于本身的溶度。不過因為如今的濃度限度是以每日攝取量為10g計算得到的，但真實情況中該攝取數要低于上述數值，因此如今的控制措施也是合理的。不過如果溶劑較多的話，要分析到多類溶劑的共同作用。

參考文獻

[1]溶劑殘留課題研究組. GPH7-1.藥物殘留溶劑研究技術指導原則[S].

[2]雜質分析課題研究組. GPH3-1.化學藥物雜質研究的技術指導原則[S].

[3]中國藥典，二部[S].2010.