補腎法治療卵巢早衰的Meta分析

曾寶珠 朱冠琳 黃嘉敏 莊佳玲 李江濱 何冬梅

（1.廣東醫學院，廣東 東莞523808；2.惠州市中醫醫院，廣東 惠州516001）

卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）是指月經初潮正常或延遲，第二性征發育正常的女性，在40 歲之前出現閉經及性器官萎縮，并伴有卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平升高，雌激素（以雌二醇為代表，E2）水平降低的綜合征。 POF 在一般人群中患病率為1%-3%，多為散發，亦有家族聚集性出現，40 歲之前人群發病率為1%，30 歲之前發病率為0.1%。在原發性閉經患者中有10%-28%為卵巢早衰，繼發性閉經患者患此病的概率大概為4%-18%，而所有閉經患者中約2%-10%為POF。近年來我國卵巢早衰發病率呈逐年升高且向低年齡女性發展的趨勢。 卵巢早衰的治療方法主要有：中醫治療和西醫治療。 西醫治療包括激素替代治療（HRT）、誘導排卵、輔助生殖技術、保存卵巢功能，卵巢異體移植、免疫抑制治療；中藥治療包括中藥湯劑治療和針灸治。純激素替代療法易增加患子宮內膜癌和乳腺癌的機率而較長時間臨床應用的依從性較小。 近年的研究報道提示，補腎法在POF 的治療中起到標本同治作用，療效優于純西藥激素替代療法且副作用小。 然而，目前國內外的研究多是獨立的，小樣本的臨床研究，因此， 有必要對補腎法和單純西藥激素療法治療POF 進行Meta 分析，以便為臨床制定合理的治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準

（1）公開發表的補腎法治療POF 的臨床隨機對照實驗；（2）干預措施：治療組使用補腎法治療，對照組使用西醫激素治療；（3）有明確的納入標準和/或排除標準；（4）療效標準選治愈、顯效、有效、無效作為療效指標，指標包含癥狀改善和血清激素測定。

1.1.2 排除標準

（1）未將補腎法治療與西醫激素常規治療進行對照的文獻；（2）非臨床隨機研究的文獻；（3）剔除重復發表文獻或個案報道；（4）原始研究中提供的數據，本研究不適宜應用或轉化者。

1.2 文獻檢索

計算機檢索1980 年1 月至2014 年1 月中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國科技期刊數據庫（維普）、萬方數字化期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）、eBook，有關補腎法治療卵巢早衰臨床隨機對照研究文獻。中文檢索詞為：卵巢早衰、補腎法、隨機對照實驗；英文檢索詞為：premature ovarian failure ；tonyfying kidney； randomized controlled trail。

1.3 文獻檢索方法

由兩位研究者共同制定文獻的檢索標準后，獨立閱讀所獲文獻的文題、摘要進行初步篩選，并進一步閱讀全文進行復篩，判斷其是否符合納入排除標準，意見不一致時雙方討論解決或第三者判斷。

1.4 文獻質量評價

參照Jadad 評分法對納入的臨床隨機對照試驗進行方法學質量評價，具體方法如下：隨機序列的產生恰當為2 分，不清楚為1 分，不恰當為0 分；盲法恰當為2 分，不清楚為1 分，未描述為0 分；撤出與退出，描述為1 分，未描述為0 分，總分1-3 分3 為低質量研究，4-5分為高質量研究。

1.5 統計分析

采用Review Manger5.0 軟件對納入的研究進行Meta 分析。 計數資料采用比數比（OR）及其95%的可信區間。 各研究區間異質性分析采用檢驗，檢驗水平設定為a=0.05，即P＜0.05 時研究間存在異質性，同時采用對異質性進行定量分析，其顯著性水平設定為50%，即＞50%時，研究間的異質性較大。 當納入的研究數據不能進行Meta 分析時，則僅作描述性的定性分析。

1.6 分析指標

療效采用治愈、顯效、有效、無效標準。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢索398 篇，經閱讀文獻題目和摘要，排除重復發表及明顯不符合納入標準的文獻，排除非隨機對照研究，再對不確定的通覽全文、復篩，最終納入7 篇，包括605 例患者。

2.2 納入研究的一般規律

其中對照的激素藥物選擇：7 篇納入文獻中有3 篇選用安宮黃體酮和結合雌激素（倍美力），兩篇采用安宮黃體酮和戊酸雌二醇（補佳樂），1 篇采用安宮黃體酮和己烯雌酚，1 篇僅用佳榮片。

2.3 納入研究文獻質量評價

納入的7 項臨床隨機對照試驗中有5 篇未描述具體的隨機方法，僅有2 篇為隨機數字表法；7 篇文獻均未提及是否采用了盲法7 篇中有4 篇對隨訪/失訪進行描述。 7 項臨床隨機對照試驗菌為低質量文獻，納入研究的質量評估結果見表1。

表1 納入研究的質量評價

2.4 血清激素水平的比較（FSHE）

2.4.1 FSH

7 項研究進行了補腎法治療與HRT 對FSH 療效的比較。 異質性檢驗顯示，組間存在差異性（P=0.002,=91%）,故采用隨機效應模型進行效應量的合并。每個試驗中使用同一種標準方法測量（U/L），故采用Mean Difference 表述效應量。 Meta 分析結果見圖1。 兩組FSH 療效有統計學差異[P＜0.00001，WMD=1.42，95%CI（0.50，2.34）]。 菱形位于無效線右側提示在降低FSH 療效方面補腎法治療優于HRT。

圖1 補腎法治療與HRT 治療POF 的FSH 療效的比較森林圖

2.4.2 E2

7 項研究進行了補腎法治療與HRT 對E2 療效的比較。 異質性檢驗顯示，組間存在差異性（P＜0.00001,=98%）,故采用隨機效應模型進行效應量的合并。Meta 分析結果見圖2。兩組E2 療效差異有統計學意義[P＜0.00001，WMD=5.89，95%CI（4.20，7.59）]。 菱形位于無效線右側提示在提高E2 療效方面補腎法治療優于HRT。

圖2 補腎法治療與HRT 治療POF 的E2 療效的比較森林圖

2.5 總有效率

7 項研究進行了補腎法治療與HRT 對POF 總有效率的比較。 異質性檢驗顯示，組間存在差異性（P=0.02,=62%）,故采用隨機效應模型進行效應量的合并。 Meta 分析結果見圖3。 兩組總有效率差異具有統計學意義[P＜0.00001，95%CI（1.98，4.27）]。 菱形位于無效線右側提示在總療效方面補腎法治療優于HRT。

圖3 補腎法治療與HRT 治療POF 的總有效率的比較森林圖

2.6 臨床體征改善

7 項研究進行了補腎法治療與HRT 后臨床體征改善率的比較。異質性檢驗顯示，組間存在差異性（P=0.02,=61%）,故采用隨機效應模型進行效應量的合并。 Meta 分析結果見圖4。 兩組臨床體征療效差異有統計學意義[P＜0.00001，95%CI（3.15，4.86）]。 菱形位于無效線右側提示在治療POF 臨床體征方面療效補腎法治療優于HRT。

圖4 補腎法治療與HRT 治療POF 的臨床體征療效的比較森林圖

2.7 倒漏斗圖分析

偏倚出現的原因以發表偏倚居多， 而且發表偏倚勢Meta 分析追常見的系統誤差。 因此，在Meta 分析中不許對發表偏倚進行討論。 漏斗圖從直觀上識別發表偏倚的有無。若沒有偏倚，呈對稱新的漏斗狀；相反，圖形不對稱有偏向，提示存在發表偏倚。 運用Review Manager 5.0 分別對每組納入研究進行漏斗圖分析。 補腎法治療與HRT 治療POF 的FSH 療效、E2 療效、總有效率的比較漏斗圖顯示不對稱，故可為納入的研究存在發表偏倚和選擇性偏倚。

3 討論

3.1 補腎法治療卵巢早衰的療效和安全性的分析

7 項文獻的合并分析結果表明補腎法治療卵巢早衰在血清激素水平及總有效率均高于單純西醫激素療法， 差異有顯著統計學意義。分析的結果顯示補腎法治療卵巢早衰確實較單純的西醫激素替代療法明顯優勢，因此在臨床上治療POF 可推薦治療補腎法療法，即取補腎法辨證論治，可獲得較好的療效。

3.2 論證強度

3.2.1 隨機方法

本研究納入的7 個研究。 盡管軍描述為隨機試驗，但具體給出隨機方法的僅3 篇，其中一篇按就診順序進行隨機。 按就診順序的隨機方法不充分。

3.2.2 盲法

所有文獻均未提及盲法實施。因臨床的結果容易受調查調查者與研究對象可能試驗偏倚。為避免此種偏倚，在收集資料與觀察結果，應盡可能地實施盲法。

3.2.3 隨訪

隨訪能反映病人的依從性和治療方案的長期效果和不良效應。有4 篇文獻提及隨訪，其余文獻均未描述失訪及退出病例，存在很大的隨訪偏倚，使結果的說服力和可信度有所降低。

3.2.4 影響結果解釋的因素

中藥湯劑治療的中草藥類型、劑量、劑型和療程不完全統一，對照組激素替代治療的藥物在選擇、劑量、劑型和療程不完全統一，造成結果的可比性存在偏倚。

3.3 本研究結果對治療和研究POF 的意義

現代醫學認為卵巢早衰的發病因素主要為：遺傳因素、自身免疫性疾病、酶缺陷、感染、醫源性因；中醫認為卵巢早衰與肝脾腎三臟有關，主要責之于腎，清代《傅青主女科》云：“然則經水早斷，似乎腎水衰涸，經水出諸。目前多以激素替代療法治療，但分析結果顯示有關POF的治療結果補腎法比單純西醫激素治療效果更為好， 且副作用少，建議臨床在治療POF 患者是采用補腎法治療。 但本研究也顯示出資料的局限：補腎法和單純激素治療POF 的不良反應還有待進一步觀察。期望有更多遵循隨機、雙盲法的相關原則，在方法學部分詳盡描述，大樣本、高質量的相關臨床研究，進一步探討補腎法治療卵巢早衰的療效與安全性。

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