肌注咪達唑侖治療癲癇持續狀態的療效觀察

劉 爽 李 嵐 劉紅艷

（1.濱州醫學院 醫藥研究中心，山東 煙臺264003；2.濱州醫學院 期刊部，山東 煙臺264003）

癲癇持續狀態（status epilepticus SE）是指癲癇發作超過30 min或反復發作期間意識難以恢復。 眾多學者認為成年人及5 歲以上兒童SE 是指全身性驚厥性癲癇發作，持續5 min 或5 min 以上，或兩次或更多次發作，發作間期意識不能回復[1]。 尤其是對于兒童如果持續較長時間，可能會造成不可逆的腦損害甚至危及生命，部分患者因腦損傷導致殘疾以及其他嚴重后遺癥，給患者、患者家庭及社會帶來沉重負擔。近年來諸多研究表明，咪達唑侖對于治療SE，尤其是兒童患者，是一種非常有效的抗驚厥藥物，更有許多學者將咪達唑侖推薦為治療難治性癲癇的一線藥物。 為了更加迅速、可靠的終止癲癇持續狀態，在深入了解咪達唑侖藥理作用及參考國外相關文獻之后，我院采用肌肉注射咪達唑侖治療癲癇持續發作，并與靜滴地西泮方式進行療效對比，旨在探討肌注咪達唑侖治療SE 的可行性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2010 年1 月至2011 年12 月我院急診收治的持續性癲癇患兒及成人患者84 人，隨機分為試驗組與對照組（具體構成見表1）。 入選條件：患兒體重需大于等于15 kg，所有患者均癲癇發作持續5 min 以上并且急診到達或急診入院時仍處于癲癇狀態。排除標準：①低血糖、心動過緩（＜40 次/min）、有心血管疾病史的患者；②有地西泮過敏史患者；③孕婦；④合并顱腦外傷。

1.2 治療方法

試驗組成人患者以及體重超過40 kg 的兒童給予肌注咪達唑侖10 mg， 體重15～40kg 的兒童給予肌注咪達唑侖5 mg，30 s 內注射完畢；對照組給予地西泮0.3～0.5mg/kg，1 mg/min 速度靜脈注射，如無效，5 min 之后重復一次。 治療期間監測患者呼吸、血壓、心率、意識情況、肌張力。

1.3 療效判定標準

由專人記錄從首次給藥結束到癲癇持續狀態停止的時間，治療過程中患者呼吸、心率、血壓變化，以及不良事件的發生。有效：注射藥物后1 h 內癲癇持續狀態停止；無效：注射藥物1 h 癲癇持續狀態未停止，或停止后復發。

1.4 統計學分析

所得數據采用SPSS13.0 統計軟件進行處理，計量數據以均數±標準差表示，比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料采用x2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

試驗組肌注咪達唑侖后1 h 內癲癇持續狀態停止并且無復發的有效例數為29 例（72.5%），平均起效時間為（6.2±3.8）min；對照組靜脈注射地西泮判定有效21 例（47.7%），平均起效時間（14.3±5.9）min，兩組間有效率及平均起效時間差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。肌注咪達唑侖不良事件為分泌物增多2 例（5%）、低血壓1 例（2.5%）、肌張力減低1 例 （2.5%）； 靜脈注射地西泮不良事件為肌張力減低2 例（4.5%），低血壓1 例（2.3%），呼吸抑制2 例（4.5%），不良事件發生率兩組間差異無統計學意義（試驗組/對照組10% / 11.4%， P＞0.05 ）。

3 討論

表1 試驗組與對照組基線數據

表2 試驗組與對照組有效情況及起效時間統計

導致癲癇持續狀態的病因復雜多樣，主要為癲癇患者突然中止或減量服用抗癲癇藥物， 其他情況下兒童及青壯年多是由于顱腦外傷、腫瘤或者感染引起，老年人多是以腦卒中、腫瘤、退行性疾病為主。 對于癲癇持續狀態如若處理不當或不及時，體內環境遭到破壞將引起中樞神經系統不可逆損害，嚴重者可能導致殘疾，甚至危及生命。因此盡快、有效的終止癲癇持續狀態是治療的重中之重。

咪達唑侖是20 世紀80 年代誕生的新型苯二氮卓類藥物，其抗癲癇的作用機制就是通過GBABa/Cl 離子復合物的α 亞單位作用, 加速抑制傳遞, 導致神經元突觸超極化而發揮作用[2]。咪達唑侖在低pH 值時咪唑環打開，具有水溶性，可溶于生理鹽水或葡萄糖水中并且保持穩定，在生理pH 時，咪唑環閉合而呈脂溶性，能夠迅速通過血腦屏障進入中樞系統，從而快速起效，所以可以使用肌肉注射的方法，甚至可以用于鼻注用藥[3,4]。 同時，咪達唑侖還具有半衰期短、排泄快、無蓄積作用、代謝產物無活性等諸多優點。

以往認為肌注抗癲癇藥物吸收不穩定難以達到目的，但是由于咪達唑侖獨特的藥理作用及藥代學機制，我們通過設計和實施本研究來探討肌注咪達唑侖治療癲癇持續狀態的可行性。 研究結果顯示，對于有效終止癲癇持續狀態，肌注咪達唑侖療效明顯優于靜脈注射地西泮，而且起效時間更短。

本研究中兩種治療方案在不良事件發生率上沒有統計學差異，試驗組肌注咪達唑侖發生的不良事件為低血壓1 例、 肌張力減低1 例、分泌物增多2 例，這與國外Yoshikawa、Igartua 等報告的不良事件發生率及發生情況基本一致[5-6]，而且這些副作用較地西泮引起的呼吸抑制在臨床上都更容易處理。

在急診救護方面肌肉注射較靜脈注射具有操作方便、快速，對患者配合情況要求較低等優勢，通過本研究，我們認為無論是對于院外還是院內急診治療癲癇持續狀態，肌注咪達唑侖都是一種快速、可靠、有效的治療方法，并且副作用小。

［1］Lowenstein DH, Bleck T, Macdonald RL. It’s time to revise the definition of status epilepticus[J].Epilepsia,1999, 40(1):120-122.

［2］楊世杰.藥理學[M].北京:人民衛生出版社,2001∶219-220.

［3］Mahmoudia T, Zadeh MM. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizure in children [J]. Epilepsy and Behavior, 2004,5(2):253-255.

［4］Hanley DF Jr, Pozo M. Treatment of status epilepticus with midazolam in the critical care setting[J]. Int J Clin Pract, 2000,54(1):30-35.

［5］Yoshikawa H, Yamazki S, Abe T, et al. Midazolam as a firstline agent for status epilepticus in children[J]. Brain Dev,2000,22(4):239-242.

［6］Igartua J, Silver P, Maytal J, et al. Midazolam coma for refractory status epilepticus in children[J].Crit Care Med, 1999, 27(9):1982-1985.