牛磺酸對糖尿病及其并發癥的作用

景文瑩

牛磺酸（2-氨基乙磺酸）廣泛分布在哺乳動物組織中。許多研究顯示，牛磺酸在各種組織中具有細胞保護作用;牛磺酸調節多種細胞的功能，包括抗氧化作用、離子運動的調節、神經遞質的調節及與膽汁酸的結合等。體內的牛磺酸來自于生物合成和膳食攝入，牛磺酸在肝臟中主要由甲硫氨酸和半胱氨酸合成。牛磺酸在人體內的生物合成能力非常低，貓體內沒有牛磺酸，然而牛磺酸在嚙齒動物體內具有較高的合成能力。攝入的牛磺酸可來自于肉和水產品，特別是水產品富含牛磺酸。研究證實，牛磺酸對胰島素依賴性、非胰島素依賴性以及胰島素耐受性糖尿病的有效性。此外，牛磺酸有利于防治糖尿病并發癥，包括視網膜病變、腎病、神經病變、動脈粥樣硬化和心肌病。

一、牛磺酸對糖尿病動物模型的作用

1.牛磺酸對Ⅰ型糖尿病動物模型的作用 在糖尿病發病時，用牛磺酸治療可以抑制STZ Ⅰ型糖尿病大鼠的高血糖，降低血漿糖化血紅蛋白、膽固醇和甘油三酯水平。此外，牛磺酸減少了Ⅰ型糖尿病的血脂過氧化產物。有研究報道，牛磺酸可預防四氧嘧啶誘導的Ⅰ型糖尿病家兔的高血糖水平。值得關注的是，在糖尿病發病的時間點，使用牛磺酸治療未能改善Ⅰ型糖尿病動物模型的高血糖水平，表明牛磺酸對Ⅰ型動物模型的降低血糖水平的作用可能是由于STZ或四氧嘧啶的β細胞的保護作用。有趣的是，注射STZ2天后，添加牛磺酸能夠增加糖尿病大鼠的存活數，表明牛磺酸可抵抗由高血糖誘導的一些應激。

2.牛磺酸對肥胖誘導的糖尿病動物模型的作用 大冢長埃文斯德島脂肪肝（OLETF）大鼠是非胰島素依賴型糖尿病的動物模型，此大鼠和正常大鼠相比表現高血糖、胰島素耐受性以及積累的腹部脂肪。飼喂牛磺酸能改善OLETF大鼠的高血糖和胰島素耐受性已被證明。牛磺酸還可抑制血清甘油三酯和膽固醇水平的升高，但不能抑制身體重量和腹部脂肪量的增加。雖然預測牛磺酸可以加強熱量的消耗或脂質氧化，但添加牛磺酸不但沒有增加反而減少了能量消耗，沒有改變OLETF大鼠的脂質氧化反應。關于體重和脂肪量，添加牛磺酸能夠阻止高脂飲食誘導的體重增加，也可以阻止高脂飲食誘導的肥胖小鼠脂肪量的增加。牛磺酸對肥胖的作用可能會根據動物種類或實驗設計而改變。

3.牛磺酸對飼喂果糖的大鼠模型的作用 高果糖飲食損害葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，添加牛磺酸抑制飼喂高果糖的大鼠模型的高血糖水平和胰島素耐受性。此外，添加牛磺酸能夠降低飼喂高果糖大鼠氧化應激的生物指標，例如脂質過氧化反應和共軛效應。此外，牛磺酸改善飼喂果糖大鼠的尿激肽釋放酶活性，

而添加牛磺酸的作用被Hoe 140和激肽B2受體拮抗劑的共同作用所阻止。激肽影響胰島素釋放和胰島素功能，可能涉及牛磺酸對胰島素耐受性作用的分子機制。

4.牛磺酸對急性血糖或脂質灌注動物模型胰島素分泌和胰島素敏感性的作用 雖然6小時的高糖輸液導致胰島素刺激的外周葡萄糖攝入量減少，但牛磺酸與葡萄糖的共輸注可阻止葡萄糖攝取不足。此外，牛磺酸與葡萄糖的共輸注可抑制比目魚肌肉高葡萄糖輸注所導致的脂質過氧化反應，表明牛磺酸對骨骼肌的抗氧化作用涉及到抗外周胰島素耐受性的作用途徑。然而，牛磺酸不能阻止葡萄糖刺激下胰島素分泌的減少，也不能阻止由48小時高糖灌注所導致的活性氧的增加。牛磺酸的保護作用，例如線粒體中鈣的調節和蛋白折疊加工后的穩定性，可對抗暴露在人工培養的β細胞上的高糖。

二、牛磺酸抗糖尿病并發癥的作用及其分子機制

1.牛磺酸水平在糖尿病中的變化 血漿和組織中的牛磺酸水平在病理生理學條件下發生改變。胰島素依賴型糖尿病患者血漿牛磺酸濃度大大低于對照組。通常，由鏈脲佐菌素或四氧嘧啶誘導的糖尿病動物已經證明血漿牛磺酸水平的下降。Ⅱ型糖尿病患者體內的血漿牛磺酸水平比健康者要低。由于牛磺酸缺乏與組織機能障礙有關，糖尿病患者體內牛磺酸水平下降可能涉及到糖尿病并發癥。

2.內皮功能障礙 大多數糖尿病并發癥與血管病變有關。微血管病變引起視網膜病變、腎病和神經病變，而大血管病變導致心肌病和動脈粥樣硬化。長期服用牛磺酸，可使STZ糖尿病老鼠的乙酰膽堿擴張主動脈環的功能恢復正常，同時血管舒張能力也明顯減弱。此外，離體組織在含有牛磺酸的環境中培養2小時，可使STZ糖尿病大鼠主動脈環對去甲腎上腺素的高反應性下降，而對乙酰膽堿的低反應性升高。

3.糖尿病腎病 添加牛磺酸與注射STZ同時進行，可有效減少蛋白尿和腎小球硬化癥的發生，以及腎小管間質性纖維化。誘導糖尿病第4個月后開始服用牛磺酸，顯著抑制糖尿病大鼠的尿蛋白排泄、腎小球間質細胞外基質膨脹，以及腎小球的TGF-b表達和氧化應激反應。體外研究也表明，牛磺酸治療可以抑制腎近曲小管細胞高血糖引起的脂質過氧化反應和TGF-b的表達。牛磺酸可以減輕高血糖引起的細胞生長損害和腎小管細胞肥大，其機制涉及到抑制MAPK和STAT3信號通路。牛磺酸還能有效抑制AGE誘導的腎小管上皮細胞的肥大和纖維化，及纖維化相關基因的表達。

4.視網膜病變 STZ糖尿病大鼠服用牛磺酸，可以有效抑制視網膜的亞顯微結構的改變，降低膠質纖維的酸性蛋白（GFAP）的表達，但對動物的血糖水平沒有影響。GFAP是糖尿病大鼠視網膜神經膠質增生和凋亡的標志，提示牛磺酸有預防糖尿病視網膜病變的作用。牛磺酸能顯著降低STZ糖尿病大鼠的視網膜羰基二烯的含量，抑制VEGF的表達，抑制血管新生，表明牛磺酸可能具有糾正STZ糖尿病大鼠的視網膜血管增生性病變的作用。雖然視網膜中谷氨酸的增加與糖尿病視網膜病變的發展有關，但牛磺酸能夠阻止STZ誘導的糖尿病大鼠視網膜谷氨酸含量的增加及蛋白質的減少。

5.白內障 牛磺酸被認為是最豐富的游離氨基酸，牛磺酸水平在STZ誘導的糖尿病大鼠糖尿病性白內障群體中有所下降。長期添加牛磺酸能夠降低STZ誘導的糖尿病大鼠丙二醛水平。對于經高糖飲食處理6天的晶狀體，盡管牛磺酸沒有提高其透明度，但卻抑制了蛋白羧基化作用。這些研究表明牛磺酸保護透鏡免受高血糖誘導的氧化應激的損害，但牛磺酸抗白內障的作用仍存在爭議。

6.神經病變 神經中山梨糖醇的累積與糖尿病周圍神經病變有關。當高血糖條件下細胞內的葡萄糖增加時，過量的葡萄糖通過醛糖還原酶代謝成山梨糖醇。有機滲透調節物質調節細胞外滲透壓，維持細胞容積，包括山梨糖醇、牛磺酸及肌醇。牛磺酸和肌醇在STZ誘導的糖尿病大鼠神經中有所降低，然而醛糖還原酶抑制劑的調控減少了牛磺酸和肌醇的損耗，表明山梨糖醇的過量積累導致其他有機滲透調節物質的損耗。有趣的是，暴露在高糖環境的細胞減少了牛磺酸轉運蛋白的表達;與之相反，醛糖還原酶抑制劑或抗氧化劑則會增加牛磺酸轉運蛋白的表達，促成了山梨糖醇對細胞內牛磺酸濃度調節的重要作用。雖然STZ誘導的糖尿病模型中觀察到糖尿病神經病變，但添加牛磺酸能改善神經功能障礙，例如神經傳導障礙和痛覺過敏，并能改善神經血流量的不足。添加牛磺酸能減少神經中的氧化應激，并能夠阻止STZ誘導的糖尿病大鼠由鈣導致的感覺神經元的損傷。添加牛磺酸能避免STZ誘導的大鼠神經生長因子的減少。牛磺酸抗糖尿病性周圍神經病變的應用價值在糖尿病育肥兔的實驗中已被證實。

7.動脈粥樣硬化及血栓形成 糖尿病是動脈粥樣硬化的主要致病因素。血管內皮功能障礙和氧化的低密度脂蛋白在血管中的積累，是動脈粥樣硬化的重要特征。牛磺酸對內皮細胞的作用，例如降低氧化的低密度脂蛋白和抗細胞凋亡，對糖尿病性動脈粥樣硬化起到有效的抑制作用。血小板活化和聚集導致動脈粥樣硬化是血栓形成的重要原因。糖尿病患者血小板功能的改變使血小板對應激敏感，從而易形成血栓。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者體內血小板和血漿牛磺酸水平都下降。因為牛磺酸的損耗導致血小板聚集的增加，有人推測，認為添加牛磺酸能夠防止糖尿病患者血小板聚集。為胰島素依賴型糖尿病患者補充牛磺酸90天，每天1.5克，可抑制由花生四烯酸誘導的血小板聚集。

研究表明，添加牛磺酸對動物模型的糖尿病及其并發癥都有積極作用，牛磺酸的多重作用可以起到預防糖尿病及其并發癥的作用，特別是牛磺酸對氧化應激的抑制作用與糖尿病的各種致病途徑相關。但大部分臨床研究尚未證明牛磺酸對胰島素耐受性糖尿病和糖尿病并發癥的有效作用。牛磺酸的攝入被認為是安全的，和食物中的氨基酸一樣。雖然一些報道認為牛磺酸每天3克的攝入水平是安全的，但在臨床中使用更高水平的牛磺酸劑量，并無不良反應。