順式對叔丁基環己醇的合成及分離研究進展

高豐琴，王珊，范廣，高奕紅

(咸陽師范學院 化學與化工學院，陜西 咸陽 712000)

順式對叔丁基環己醇是醫藥﹑農藥、液晶及香料合成的重要中間體［1-3］，特別是在香料的合成及配方過程中，其應用日益廣泛［4-6］。順式對叔丁基環己醇的醋酸酯衍生物是高檔香料、香皂和洗發液生產的主要原料，而若有反式對叔丁基環己醇醋酸酯衍生物的存在，則會大幅度地降低產品的香味［7-8］，而當前文獻［9-12］報道通過反應合成出的均是順/反對叔丁基環己醇的混合物，因此，如何提高所合成出來的順/反對叔丁基環己醇混合物中順式異構體的含量，或者如何采用最低廉的方法從順/反對叔丁基環己醇混合物中提煉出高純度的順式對叔丁基環己醇已成為當前眾多研究者關注的熱點。

1 順式對叔丁基環己醇的合成研究現狀

1.1 以對叔丁基苯酚為起始原料來合成順式對叔丁基環己醇

1.1.1 以對叔丁基苯酚為起始原料來合成順式對叔丁基環己醇的機理分析對叔丁基苯酚加氫分兩個階段完成［13-15］:第1 階段首先生成對叔丁基環己酮中間體;第2 階段對叔丁基環己酮中間體的加氫還原。由于加氫還原過程中氫原子進攻環己酮的方向不同，無明確的選擇性，因而通過加氫反應所合成出來的均為順/反對叔丁基環己醇的混合物，其反應機理示意圖如下:

圖1 對叔丁基苯酚加氫合成順式對叔丁基環己醇的反應機理Fig.1 The reaction mechanism of synthesis of cis-4-tert-butylcyclohexanol with 4-tert-butylphenol via hydrogenation

1.1.2 以對叔丁基苯酚為起始原料來合成順式對叔丁基環己醇的研究現狀以對叔丁基苯酚為起始原料經催化加氫來合成順式對叔丁基環己醇，在國內研究者并不多，熊前政等［8］曾嘗試篩選了Raney-Ni、Pd/C、Pd/Al2O3及Pt/C 等催化劑對對叔丁基苯酚進行液相催化加氫合成順式對叔丁基環己醇，從其不同催化劑的加氫結果數據來看，順式的選擇性并不理想，加氫反應效果最佳時，順式對叔丁基環己醇的含量為76.2%，其結果對比見表1。

表1 不同催化劑的反應效果對比Table 1 Comparison of the reaction effects of different catalysts

同樣是以對叔丁基苯酚為起始原料經催化加氫來合成順式對叔丁基環己醇，在國外研究者較多［16-17］，其中Masahito Sekiguchi 等［13］在此方面做了大量的研究工作，并取得了較為理想的加氫反應效果，其研究發現，以對叔丁基苯酚為起始原料，圍繞Rh/C 催化劑做了大量的研究工作，取得了比較理想的加氫反應效果。其研究發現，以Rh/C 為催化劑，環己烷為反應溶劑，當反應溫度40 ℃，壓力為2.1 MPa，反應時間為0.5 h，反應體系中加入0.60 g 36% 的濃鹽酸時，加氫反應完后能得到含量為91.2%的順式對叔丁基環己醇，其結果對比見表2。分析其加氫過程中，適量酸(36% HCl 和98%H2SO4)的加入對順式對叔丁基環己醇含量的提高起著極為重要的作用，有文獻［7］專門對該加氫過程中加入適量的酸的作用進行了分析，認為加氫反應過程中加入適量的酸主要用來提高反應體系的酸性，在酸性體系中，對叔丁基苯酚不易電離出酚質子，這樣，酚質子易與溶劑異丙醇的氧原子或者另一分子對叔丁基苯酚的氧原子孤對電子形成絡合物，造成較大的空間位阻，因而加氫順式選擇性好。但加氫反應過程中，加入適量的酸，將會對設備造成一定的腐蝕［18-19］，特別是在高壓的加氫條件下，存在一定的安全隱患［20-22］。

表2 Rh/C 催化時不同反應條件下的反應效果對比Table 2 Comparison of the reaction effects of different reaction conditions with Rh/C catalysis

1.2 以對叔丁基環己酮為起始原料來合成順式對叔丁基環己醇

1.2.1 以對叔丁基環己酮為起始原料加氫來合成順式對叔丁基環己醇以對叔丁基環己酮為起始原料，經加氫還原合成順式對叔丁基環己醇，其反應相當于以對叔丁基苯酚為起始原料加氫合成順式對叔丁基環己醇反應的第2 個階段［23］。文獻調研發現，Robert M Weinstein 等［24］以對叔丁基環己酮為起始原料，圍繞著Rh/Al2O3催化劑并對其用不同的有機及無機酸進行改性后再進行加氫研究，發現加氫反應效果最佳時順式對叔丁基環己醇含量為87.7%。Makoto Emura 等［25］同樣以對叔丁基環己酮為起始原料，以RuCl2(Ph3P)3催化劑，通過改變各輔料料比，反應壓力及時間，發現以異丙醇為反應溶劑，當叔丁基環己酮/RuCl2(Ph3P)3/KOH/三甲撐二胺=10 000 ∶1∶2.2 ∶1，反應壓力為0.4 MPa，室溫下反應80 h 時，順式對叔丁基環己醇含量能達到98.3%，其結果對比見表3，但該方法的唯一缺點在于反應時間過長，產能較低，產業化難以取得一定的效益。

表3 RuCl2(Ph3P)3 催化下不同反應條件下的反應效果對比Table 3 Comparison of the reaction effects of different reaction conditions with RuCl2(Ph3P)3 catalysis

1.2.2 以對叔丁基環己酮為起始原料通過強還原劑還原合成順式對叔丁基環己醇以對叔丁基環己酮為起始原料通過強還原劑還原也是合成順式對叔丁基環己醇的一種思路，但從所調研的文獻來看，依靠強還原劑還原對叔丁基環己酮合成出來的順式對叔丁基環己醇含量均較低，主要得到的是反式對叔丁基環己醇。國外有研究者曾經嘗試用NaBH4［26-28］和KBH4［29-30］還原對叔丁基環己酮，最終得到了含量約75%以上的反式對叔丁基環己醇，順式對叔丁基環己醇的含量約20%左右。還有研究者嘗試用Li(MeBH3)［31］和Li(n-Pr2)NBH3［32］還原劑在0 ℃左右還原對叔丁基環己酮，僅得到了含量95%以上的反式對叔丁基環己醇。同樣也有大量的研究者嘗試用LiAlH4還原劑還原對叔丁基環己酮［33-35］，也同樣得到了約90%以上的反式對叔丁基環己醇，之所以強還原劑還原對叔丁基環己酮主要得到反式對叔丁基環己醇，推測其主要原因［36-37］在于:還原劑還原對叔丁基環己酮，屬于親核加成反應，由于叔丁基的較大空間位阻，還原劑會優先從叔丁基的另外一側進攻羰基形成對叔丁基環己醇鹽的形式，然后醇鹽經水解或者酸化生成相應的醇，因而還原反應完主要生成產物為反式對叔丁基環己醇。

1.3 順式對叔丁基環己醇的其它合成方法

除以對叔丁基苯酚和對叔丁基環己酮為原料合成順式對叔丁基環己醇外，還有少量的文獻報道用對叔丁基環己基甲酸［38］、對叔丁基環己烯［39］及對叔丁基環己胺［40］為起始原料來合成順式對叔丁基環己醇的報道，但此類反應普遍副產物較多，收率偏低，合成成本高昂，難以實現產業化。

2 順式對叔丁基環己醇的分離研究現狀

無論是以對叔丁基苯酚為起始原料，還是以對叔丁基環己酮為起始原料來合成順式對叔丁基環己醇，盡管有文獻報道通過控制反應條件順式選擇性能達到95%及以上，但這種純度遠遠達不到當今香料配方的要求。故順/反對叔丁基環己醇混合物的分離的方法探索也顯得尤為重要。國內有研究者［7］曾嘗試通過順/反對叔丁基環己醇空間位阻的差異，用衍生化反應的方法對順/反對叔丁基環己醇混合物進行分離，其衍生化反應的實驗數據如表4所示，從表4 中數據來看，要把1 mol 順/反對叔丁基環己醇(順/反為81.89/11.84)中的反式對叔丁基環己醇通過衍生化反應至1% 以下，需要消耗0.35 mol的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，幾乎要損失掉10%左右的順式對叔丁基環己醇，再經重結晶至順式對叔丁基環己醇含量為99.56%時，總收率僅為51.9%。該方法雖然對順/反對叔丁基環己醇的分離效果比較明顯，但收率還是偏低，導致實際成本較高，較高的成本極大地限制了該方法的使用及推廣。

表4 順/反對叔丁基環己醇與TBDMSCl 衍生化反應數據Table 4 The derivatization reaction data of cis/trans-4-tert-butylcyclohexanols with TBDMSCl

3 結束語

近年來，香料工業、農藥及醫藥領域對順式對叔丁基環己醇中間體的需求量逐年增大，而商家們期望其合成成本越來越低廉，縱觀順式對叔丁基環己醇的合成，無論是以對叔丁基苯酚為起始原料，還是以對叔丁基環己酮為起始原料，想通過選擇性反應直接得到高純度的順式對叔丁基環己醇，目前技術上還不能實現。盡管已經研究出僅通過反應就能得到95%以上順式對叔丁基環己醇的合成方法，但各種方法都有自身的缺陷，有的合成方法存在潛在的安全隱患，有的合成方法產能較低，這兩點在很大程度上均限制了順式對叔丁基環己醇的產業化及合成成本的降低。針對順式對叔丁基環己醇國內外的研究現狀，要想降低順式對叔丁基環己醇的成本，必須從以下兩點入手:①尋找更加溫和，更加廉價的順式對叔丁基環己醇的合成方法;②尋找順/反對叔丁基環己醇混合物更為有效的分離方法。上述兩個關鍵點中，只要任何一個關鍵點能取得突破，均會對順式對叔丁基環己醇成本的降低產生較為深遠的影響。

［1］ Lamartine R，Perrin R，Thozet A，et al. Catalytic hydrogenation of organic solids-basic problaems［J］. Molecular Crystals and Liquid Crystals，1983，96:57-70.

［2］ Hiyoshi N，Mine E，Rode C V，et al. Control of stereoselectivity in 4-tert-butylphenol hydrogenation over a carbon-supported rhodium catalyst by carbon dioxide solvent［J］.Chemistry Letters，2006，35(9):1060-1061.

［3］ Nie Y T，Jaenicke S，Bekkum H，et al.Stereoselective cascade hydrogenation of 4-tert-butylphenol and p-cresol over Zr-zeolite beta-supported rhodium［J］. Journal of Catalysis，2007，246(1):223-231.

［4］ 毛祥源.新的烷基化法在香料合成中的應用［J］.香料香精化妝品，1998，3:19-20.

［5］ Mituyoshi O J，Jun Y O.Method for the preparation of cisalkylcyclohexanols:US，4343955［P］.1982-08-10.

［6］ Werner O D，Rudolf N，Manfred Z H，et al.Process for the production of 2-and 4-tert-butylcyclohexanols with high proportions of cis-isomers by catalytic-hydrogenation of the corresponding tert-butylphenpls:US，4551564［P］.1985-11-05.

［7］ 何漢江，王小明，郭強，等. 衍生化法合成高純度順式對叔丁基環己醇［J］. 化學研究與應用，2012，24(1):157-160.

［8］ 熊前政，劉智凌，廖文文，等. 對叔丁基苯酚催化加氫制備順式對叔丁基環己醇［J］. 精細化工中間體，2002，32(2):25-27.

［9］ Bonnekessel M，Ditrich K，Dauwel J，et al. Lipase catalyzed kinetic resolution of substituted cyclohexanols:US，20120135483［P］.2012-05-31.

［10］王璟琳，翁衛棟. 一種高順式乙酸對叔丁基環己酯制備方法:CN，101830798［P］.2010-09-15.

［11］ Araki N，Nishiama S. Preparation of alkylcyclohexanones from alkylphenols:JP，3206061［P］.1991-09-09.

［12］ Oshima M，Yoshimoto J. Cis-alkylcyclohexanols:DE，2909663［P］.1979-09-27.

［13］ Masahito S，Shin T. Process for preparing 4-tert-butylcyclohexanol and 4-tert-butylcyclohexanol acetate:US，5977402［P］.1999-11-02.

［14］ Yoshida A，Kyochika N，Funada H，et al. Resin binders treated with metalcompounds for foundry mold manufacture:JP，05228575［P］.1993-09-07.

［15］ Weinstein R M. Process for the preparation of cyclohexanol derivatives:EP，427965［P］.1991-05-22.

［16］Hiyoshi N，Rode C V，Sato O，et al.Stereoselective hydrogenation of tert-butylphenols over charcoal-supported rhodium catalyst in supercritical carbon dioxide solvent［J］.Journal of Catalysis，2007，252(1):57-68.

［17］Kalantar A，Backman H，Carucci J H，et al.Gas-phase hydrogenation of 4-tert-butylphenol over Pt/SiO2［J］. Journal of Catalysis，2004，227(1):60-67.

［18］蔡廣富.酸性氣體對設備的腐蝕問題［J］.黑龍江科技信息，2012(3):32.

［19］郝新煥，崔軻龍，馬紅杰，等. 高含硫污水氯化物測定方法的改進和優化［J］. 石油化工腐蝕與防護，2012，29(3):33-37.

［20］崔詠梅，袁達，王延吉，等. 酸性離子液體作催化劑的硝基苯加氫合成對氨基苯酚［J］. 化工學報，2009，60(2):345-350.

［21］陳曉梅，桂建舟，張曉彤，等.甲苯/酸性離子液體兩相中順酐選擇性加氫生成四氫呋喃的研究［J］. 工業催化，2006，14(3):31-35.

［22］李立權，朱華興.加氫裂化裝置安全性分析［J］. 煉油技術與工程，2004，34(5):54-60.

［23］Farooq A，Hanson J R.The biotransformation of 4-tert-amyl-and 4-tert-butylcyclohexanone by cephalosporium aphidicola［J］. Journal of Chemical Research Synopses，1996，2:104-105.

［24］Robert M W，Geneva S.Process for the preparation of cyclohexanol derivatives:US，5107038［P］.1992-04-21.

［25］Makoto E，Takaaki T，Nobuo S，et al. Process for producing cis-4-tert-butylcy-clohexanol:US，5856590 ［P］.1999-01-05.

［26］ Nishiki M，Miyataka H，Niino Y，et al. Facile hydrogenation of aromatic nuclei with sodium borohydride-rhodium chloride in hydroxylic solvents［J］. Tetrahedron Letters，1982，23(2):193-196.

［27］Spiniello M，White J M.Low-temperature X-ray structural studies of the ester and ether derivatives of cis-and trans-4-tert-butyl cyclohexanol and 2-adamantanol:application of the variable oxygen probe to determine the relative σdonor ability of C—H and C—C bonds［J］. Organic and Biomolecular Chemistry，2003，1(17):3094-3101.

［28］ Sarkar A，Rao B R. Reduction of ketones with polydibenzo-18-crown-6-borohydride［J］. Tetrahedron Letters，1991，32(19):2157-2160.

［29］ Takasago international corporation. Process for producing cis-4-t-butylcyclohexanol:US，5856590［P］.1999-01-05.

［30］Takasago international corporation.Processes for the preparation of alcohols:US，6476278［P］.2002-11-05.

［31］ Kim S，Lee S J，Kang H J.Lithium methylborohydride.A new stereoselective reducing agent for reduction of cyclic ketones［J］. Synthetic Communications，1982，129(9):723-726.

［32］ Fisher G B，Fuller J C，Harrison J，et al. Aminoborohydrides.4.The synthesis and characterization of lithium aminoborohydrides:a new class of powerful，selective，airstable reducing agents［J］.Journal of Organic Chemistry，1994，59:6378-6385.

［33］Agami C，Kazakos A，Levisalles J，et al.Stereochimie-LII.controle orbitalaire de la stereochimie des reactions-IIIa:effects des groupes β-fluoro et β-cyano sur la stereochimie la cinetique de la reduction de cyclohexanones par le tritertiobutoxyaluminohydrure de lithium［J］. Tetrahedron，1980，36:2977-2981.

［34］Pearlman B A，Putt S R，Fleming J A.Olefin synthesis by reaction of stabilized carbanions with carbene equivalents［J］.Journal of Organic Chemistry，1985，50(19):3622-3624.

［35］Malkar N B，Kumar V G.Chemoselectivity of lithium aluminum hydride-(± )threo-1，16-dibenzyloxy-7，8-dihydroxyhexadecane-methanol complex in reduction of carbonyl compounds［J］. Synthetic Communications，1998，28(6):977-993.

［36］羅枝偉，張逸偉，林東恩.硼氫化鈉體系作還原劑對羰基的還原［J］.廣東化工，2005(3):12-14.

［37］王彩蘭，王玉爐，王曉陽，等.α，β-不飽和醛、酮中羰基的選擇性還原［J］.合成化學，1998，6(4):358-364.

［38］ Fossey J，Lefort D. Etude du caractere nucleophile des radicaux lors de reaction de transfert sur la liaison O—O des peracides［J］. Tetrahedron，1980，36(81):1023-1036.

［39］Trainor R W，Deacon G B，Jackson W R，et al.The use of Bismuth(III)acetate in‘wet’and‘dry’prevost reactions［J］.Australian Journal of Chemistry，1992，45(8):1265-1280.

［40］Kirmse W，Siegfried R.2-Norbornanediazonium ions revisited［J］.Journal of the American Chemical Society，1983，105:950-956.