基于風(fēng)險(xiǎn)評估的無菌原料藥工藝驗(yàn)證

黃曙光 張志峰

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050000）

1 工藝驗(yàn)證的目的

工藝驗(yàn)證是利用文件化的證據(jù)，證明將生產(chǎn)無菌原料藥產(chǎn)品的人員、材料、設(shè)備、方法、環(huán)境條件以及其他有關(guān)公用設(shè)施進(jìn)行有機(jī)組合，可以持續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品，工藝穩(wěn)定可靠，符合GMP要求。

工藝驗(yàn)證方案將對工藝驗(yàn)證過程中的中間控制及檢查結(jié)果進(jìn)行合理設(shè)計(jì)并進(jìn)行詳細(xì)記錄。通過工藝驗(yàn)證可以建立定期的生產(chǎn)工藝再評估工作，并對每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)行監(jiān)控，以確保產(chǎn)品始終符合既定的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性。同時，對中間體進(jìn)行檢測和成品檢測，使工藝過程始終處在良好的控制之下。

2 工藝驗(yàn)證的分類

工藝驗(yàn)證有3種類型，分為前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證。其中，前驗(yàn)證是首選的驗(yàn)證方法。

2.1 前驗(yàn)證

對于ICH-Q7A定義的所有原料藥工藝，一般都采用前驗(yàn)證。對一種原料藥實(shí)施的工藝驗(yàn)證應(yīng)該在商業(yè)銷售之前完成。

2.2 同步驗(yàn)證

特殊情況下，可以采用同步驗(yàn)證的方式進(jìn)行產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證，例如，所驗(yàn)證原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)批次較少或不經(jīng)常生產(chǎn)，或是因?yàn)榻?jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝變更引起的工藝驗(yàn)證，可以采用同步驗(yàn)證方式。在同步驗(yàn)證完成之前，如果有周密的監(jiān)控和檢驗(yàn)，原料藥可以放行并用于制劑的生產(chǎn)，并且可以進(jìn)行商業(yè)銷售。

2.3 回顧性驗(yàn)證

回顧性驗(yàn)證僅適用于已生產(chǎn)多年、工藝足夠成熟的產(chǎn)品，產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)和控制點(diǎn)也已完全確定，并且在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，相關(guān)的工藝、設(shè)備、原料、廠房設(shè)施均沒有發(fā)生重大的變化。

回顧性驗(yàn)證的驗(yàn)證方案要涵蓋可接受標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的生產(chǎn)信息。對于不合格的批號和存在異常趨勢的批號要進(jìn)行調(diào)查。回顧性驗(yàn)證批數(shù)的選擇要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)，一般規(guī)律是要求20～30批，但公司驗(yàn)證的批數(shù)可以不是20～30批，只要有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)或其他依據(jù)支持此驗(yàn)證批數(shù)的選擇方式即可。

3 工藝過程風(fēng)險(xiǎn)評估

風(fēng)險(xiǎn)評估將所識別和分析的風(fēng)險(xiǎn)與給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比，確定生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。

3.1 危害分析

組建專門的風(fēng)險(xiǎn)評估團(tuán)隊(duì)，開展2個階段的危害分析：

在第1階段中，評估團(tuán)隊(duì)將對無菌原料藥生產(chǎn)過程中所涉及的物料、活動、設(shè)備、儲存、分發(fā)和預(yù)計(jì)用途進(jìn)行分析。將寫出每一步驟可能引入、增加或控制的潛在的危害（生物、化學(xué)和物理）的清單。

在危害分析中，可能包括但不限于下述問題：（1）可能發(fā)生的危害及其危害的嚴(yán)重性；（2）危害存在的定性和/或定量評估；（3）相關(guān)微生物的殘存或繁殖；（4）毒性、物理或化學(xué)試劑的生產(chǎn)或在藥品中的殘留；（5）上述內(nèi)容的引導(dǎo)條件。

第2階段，危害評估的執(zhí)行，即潛在危害的嚴(yán)重性和發(fā)生的可能性的評估。

評估團(tuán)隊(duì)將決定在關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)計(jì)劃中說明存在有哪些潛在的危害，采取什么控制措施。控制一個具體的危害可能要求至少有一個控制措施，一個具體的控制措施可能控制多個危害。

潛在的危害至少要考慮以下因素：（1）廠房設(shè)施、設(shè)備等；（2）人員；（3）包裝；（4）暴露風(fēng)險(xiǎn)；（5）消毒和衛(wèi)生；（6）混淆；（7）物理特性和產(chǎn)品的組成；（8）微生物限度，如果適用；（9）原輔料；（10）加工過程。

3.2 危害評估

3.2.1 危害嚴(yán)重性

危害嚴(yán)重性是指發(fā)生危害后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，可將其分為高、中、低3種。

高：對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，必須嚴(yán)格控制才能保證質(zhì)量，參數(shù)偏離范圍為重大偏差。

中：對產(chǎn)品質(zhì)量可能有影響，不嚴(yán)格控制會出現(xiàn)主要偏差。

低：對產(chǎn)品質(zhì)量影響很小，參數(shù)偏離范圍為次要偏差。

3.2.2 可能性

可能性是指發(fā)生偏差或缺陷等危害的可能性，可將其分為高、中、低3種。

高：操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較窄，參數(shù)本身較難控制。正常情況下也可能會偏離范圍。

中：操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。

低：操作范圍遠(yuǎn)比設(shè)定范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設(shè)計(jì)空間。

把嚴(yán)重性和可能性結(jié)合在一起來評價關(guān)鍵性，其具體方法如表1所示。

評估的目的是對每個關(guān)鍵工序和設(shè)施確定關(guān)鍵、潛在關(guān)鍵和非關(guān)鍵。關(guān)鍵控制點(diǎn)和潛在關(guān)鍵控制點(diǎn)需要給出合理建議，且關(guān)鍵控制點(diǎn)需確定適宜的控制方法。

表1 評價關(guān)鍵性的方法

3.3 關(guān)鍵控制點(diǎn)的確認(rèn)

關(guān)鍵控制點(diǎn)的確認(rèn)將取決于相關(guān)的操作，例如，生產(chǎn)、包裝、再加工、儲存、發(fā)放。

風(fēng)險(xiǎn)評估遵循ICHQ9的描述，HACCP作為一個簡單的評估工具，以確定某品種生產(chǎn)工藝中的危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)。

例如，某結(jié)論可以總結(jié)如下：（1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；（2）已經(jīng)確認(rèn)了無菌原料藥生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵控制點(diǎn)；（3）已有適當(dāng)方法控制無菌原料藥生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵控制點(diǎn)；（4）已有適當(dāng)方法來糾正關(guān)鍵控制點(diǎn)出現(xiàn)的偏差；（5）已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息；（6）剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。

4 無菌原料藥的工藝驗(yàn)證

通過工藝過程的風(fēng)險(xiǎn)分析，按照既定的生產(chǎn)工藝執(zhí)行連續(xù)3個批次的工藝驗(yàn)證，在生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格按照工藝規(guī)程中制定的工藝參數(shù)執(zhí)行，通過對關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，記錄產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，設(shè)計(jì)科學(xué)的中控取樣方法，并且用科學(xué)的方法對工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析和評價，通過充足的數(shù)據(jù)評估、形象化的圖標(biāo)分析，建立產(chǎn)品質(zhì)量變化的趨勢范圍，并將分析與評價結(jié)果記錄到驗(yàn)證報(bào)告中。

對生產(chǎn)和最終檢測結(jié)果詳細(xì)總結(jié)，包括失敗的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，當(dāng)不能包括原始數(shù)據(jù)時，應(yīng)說明原始數(shù)據(jù)的來歷和如何找到原始資料。

將結(jié)果和預(yù)設(shè)目標(biāo)進(jìn)行對照和審核，任何與驗(yàn)證方案的偏移都應(yīng)該和解釋一起記錄在驗(yàn)證方案及報(bào)告中。

執(zhí)行工藝驗(yàn)證方案并完成了糾正措施之后，將生成一份最終報(bào)告。工藝驗(yàn)證報(bào)告將包括簽批頁、測試結(jié)果總結(jié)、關(guān)鍵工藝確認(rèn)、偏差處理、變更控制、驗(yàn)證結(jié)論和建議、測試記錄、附件、支持性附件以及驗(yàn)證批的批生產(chǎn)記錄復(fù)印件，并由負(fù)責(zé)驗(yàn)證的審核人及批準(zhǔn)人做出正式的接受/拒絕驗(yàn)證結(jié)果的決定。

5 持續(xù)工藝確認(rèn)

建議進(jìn)行日常的監(jiān)控和再驗(yàn)證，以保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的產(chǎn)品。

批生產(chǎn)記錄需要進(jìn)行年度回顧，并且包括任何的糾正和預(yù)防措施和/或偏差活動，形成回顧性報(bào)告并經(jīng)過QA、生產(chǎn)和其他相關(guān)部門的批準(zhǔn)。

需要分析的數(shù)據(jù)包括但不限于以下范圍：（1）關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性；（2）批生產(chǎn)記錄；（3）糾正和預(yù)防措施，偏差和變更控制申請；（4）直接影響系統(tǒng)的運(yùn)行記錄；（5）關(guān)鍵公用系統(tǒng)，如HVAC、注射用水、純化水等的檢測記錄；（6）QC（中間產(chǎn)品和成品測試）、原輔料及內(nèi)包材的檢測數(shù)據(jù)及供應(yīng)商信息；（7）人員情況分析；（8）其他認(rèn)為需要統(tǒng)計(jì)的信息。

已驗(yàn)證的工藝發(fā)生了重大變更，或者工藝監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)了工藝性能的偏移，需要進(jìn)行再驗(yàn)證。

以下情況發(fā)生變更或者經(jīng)分析可能出現(xiàn)偏移時，必須進(jìn)行工藝再驗(yàn)證：（1）產(chǎn)品處方；（2）根據(jù)工藝風(fēng)險(xiǎn)評估判定為中等或高風(fēng)險(xiǎn)的工藝過程，或引入新的工藝步驟時；（3）判定為直接影響的系統(tǒng)；（4）控制方法；（5）批量；（6）用于工藝流中直接接觸產(chǎn)品的工器具、設(shè)備、部件清洗的清潔劑；（7）物料及供應(yīng)商變更。

任何再驗(yàn)證工作都應(yīng)該進(jìn)行再驗(yàn)證計(jì)劃，并且在變更申請批準(zhǔn)后執(zhí)行。

6 結(jié)語

在無菌原料藥生產(chǎn)過程中，工藝驗(yàn)證是提供文件化的證據(jù)，證明用于無菌原料藥生產(chǎn)的人員、材料、設(shè)備、方法、環(huán)境條件以及其他有關(guān)公用設(shè)施的組合，可以持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。本文對ICH-Q7A中對工藝驗(yàn)證的方法及工藝驗(yàn)證執(zhí)行進(jìn)行了詳細(xì)的解析，包括工藝驗(yàn)證的目的，針對不同的情況工藝驗(yàn)證的方法，以及使用適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行工藝風(fēng)險(xiǎn)評估，并實(shí)施相應(yīng)的工藝驗(yàn)證方案。