基于風險評估的無菌原料藥工藝驗證

黃曙光 張志峰

（奧星制藥設備（石家莊）有限公司，河北石家莊050000）

1 工藝驗證的目的

工藝驗證是利用文件化的證據，證明將生產無菌原料藥產品的人員、材料、設備、方法、環境條件以及其他有關公用設施進行有機組合，可以持續地生產出符合預定用途和注冊要求的產品，工藝穩定可靠，符合GMP要求。

工藝驗證方案將對工藝驗證過程中的中間控制及檢查結果進行合理設計并進行詳細記錄。通過工藝驗證可以建立定期的生產工藝再評估工作，并對每一步的生產工藝進行監控，以確保產品始終符合既定的標準和質量特性。同時，對中間體進行檢測和成品檢測，使工藝過程始終處在良好的控制之下。

2 工藝驗證的分類

工藝驗證有3種類型，分為前驗證、同步驗證、回顧性驗證。其中，前驗證是首選的驗證方法。

2.1 前驗證

對于ICH-Q7A定義的所有原料藥工藝，一般都采用前驗證。對一種原料藥實施的工藝驗證應該在商業銷售之前完成。

2.2 同步驗證

特殊情況下，可以采用同步驗證的方式進行產品的工藝驗證，例如，所驗證原料藥產品生產批次較少或不經常生產，或是因為經過驗證的生產工藝變更引起的工藝驗證，可以采用同步驗證方式。在同步驗證完成之前，如果有周密的監控和檢驗，原料藥可以放行并用于制劑的生產，并且可以進行商業銷售。

2.3 回顧性驗證

回顧性驗證僅適用于已生產多年、工藝足夠成熟的產品，產品的關鍵工藝參數和控制點也已完全確定，并且在產品生產過程中，相關的工藝、設備、原料、廠房設施均沒有發生重大的變化。

回顧性驗證的驗證方案要涵蓋可接受標準和詳細的生產信息。對于不合格的批號和存在異常趨勢的批號要進行調查。回顧性驗證批數的選擇要符合統計學，一般規律是要求20～30批，但公司驗證的批數可以不是20～30批，只要有統計數據或其他依據支持此驗證批數的選擇方式即可。

3 工藝過程風險評估

風險評估將所識別和分析的風險與給定的風險標準進行對比，確定生產產品的質量。

3.1 危害分析

組建專門的風險評估團隊，開展2個階段的危害分析：

在第1階段中，評估團隊將對無菌原料藥生產過程中所涉及的物料、活動、設備、儲存、分發和預計用途進行分析。將寫出每一步驟可能引入、增加或控制的潛在的危害（生物、化學和物理）的清單。

在危害分析中，可能包括但不限于下述問題：（1）可能發生的危害及其危害的嚴重性；（2）危害存在的定性和/或定量評估；（3）相關微生物的殘存或繁殖；（4）毒性、物理或化學試劑的生產或在藥品中的殘留；（5）上述內容的引導條件。

第2階段，危害評估的執行，即潛在危害的嚴重性和發生的可能性的評估。

評估團隊將決定在關鍵工藝控制點計劃中說明存在有哪些潛在的危害，采取什么控制措施。控制一個具體的危害可能要求至少有一個控制措施，一個具體的控制措施可能控制多個危害。

潛在的危害至少要考慮以下因素：（1）廠房設施、設備等；（2）人員；（3）包裝；（4）暴露風險；（5）消毒和衛生；（6）混淆；（7）物理特性和產品的組成；（8）微生物限度，如果適用；（9）原輔料；（10）加工過程。

3.2 危害評估

3.2.1 危害嚴重性

危害嚴重性是指發生危害后對產品質量的影響程度，可將其分為高、中、低3種。

高：對產品質量有影響，必須嚴格控制才能保證質量，參數偏離范圍為重大偏差。

中：對產品質量可能有影響，不嚴格控制會出現主要偏差。

低：對產品質量影響很小，參數偏離范圍為次要偏差。

3.2.2 可能性

可能性是指發生偏差或缺陷等危害的可能性，可將其分為高、中、低3種。

高：操作范圍接近于設定范圍，或參數范圍比較窄，參數本身較難控制。正常情況下也可能會偏離范圍。

中：操作范圍接近于設定范圍，或參數范圍比較寬，參數本身比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。

低：操作范圍遠比設定范圍窄，或參數范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設計空間。

把嚴重性和可能性結合在一起來評價關鍵性，其具體方法如表1所示。

評估的目的是對每個關鍵工序和設施確定關鍵、潛在關鍵和非關鍵。關鍵控制點和潛在關鍵控制點需要給出合理建議，且關鍵控制點需確定適宜的控制方法。

表1 評價關鍵性的方法

3.3 關鍵控制點的確認

關鍵控制點的確認將取決于相關的操作，例如，生產、包裝、再加工、儲存、發放。

風險評估遵循ICHQ9的描述，HACCP作為一個簡單的評估工具，以確定某品種生產工藝中的危害分析和關鍵控制點。

例如，某結論可以總結如下：（1）質量風險管理已被適當地實施；（2）已經確認了無菌原料藥生產工藝的關鍵控制點；（3）已有適當方法控制無菌原料藥生產工藝的關鍵控制點；（4）已有適當方法來糾正關鍵控制點出現的偏差；（5）已有適當方法獲得相關生產和生產后信息；（6）剩余風險是可接受的。

4 無菌原料藥的工藝驗證

通過工藝過程的風險分析，按照既定的生產工藝執行連續3個批次的工藝驗證，在生產過程中，嚴格按照工藝規程中制定的工藝參數執行，通過對關鍵工藝參數的控制，記錄產品的關鍵質量屬性，設計科學的中控取樣方法，并且用科學的方法對工藝驗證結果進行分析和評價，通過充足的數據評估、形象化的圖標分析，建立產品質量變化的趨勢范圍，并將分析與評價結果記錄到驗證報告中。

對生產和最終檢測結果詳細總結，包括失敗的試驗數據，當不能包括原始數據時，應說明原始數據的來歷和如何找到原始資料。

將結果和預設目標進行對照和審核，任何與驗證方案的偏移都應該和解釋一起記錄在驗證方案及報告中。

執行工藝驗證方案并完成了糾正措施之后，將生成一份最終報告。工藝驗證報告將包括簽批頁、測試結果總結、關鍵工藝確認、偏差處理、變更控制、驗證結論和建議、測試記錄、附件、支持性附件以及驗證批的批生產記錄復印件，并由負責驗證的審核人及批準人做出正式的接受/拒絕驗證結果的決定。

5 持續工藝確認

建議進行日常的監控和再驗證，以保證持續穩定地生產出質量可靠的產品。

批生產記錄需要進行年度回顧，并且包括任何的糾正和預防措施和/或偏差活動，形成回顧性報告并經過QA、生產和其他相關部門的批準。

需要分析的數據包括但不限于以下范圍：（1）關鍵工藝參數和關鍵質量屬性；（2）批生產記錄；（3）糾正和預防措施，偏差和變更控制申請；（4）直接影響系統的運行記錄；（5）關鍵公用系統，如HVAC、注射用水、純化水等的檢測記錄；（6）QC（中間產品和成品測試）、原輔料及內包材的檢測數據及供應商信息；（7）人員情況分析；（8）其他認為需要統計的信息。

已驗證的工藝發生了重大變更，或者工藝監控中發現了工藝性能的偏移，需要進行再驗證。

以下情況發生變更或者經分析可能出現偏移時，必須進行工藝再驗證：（1）產品處方；（2）根據工藝風險評估判定為中等或高風險的工藝過程，或引入新的工藝步驟時；（3）判定為直接影響的系統；（4）控制方法；（5）批量；（6）用于工藝流中直接接觸產品的工器具、設備、部件清洗的清潔劑；（7）物料及供應商變更。

任何再驗證工作都應該進行再驗證計劃，并且在變更申請批準后執行。

6 結語

在無菌原料藥生產過程中，工藝驗證是提供文件化的證據，證明用于無菌原料藥生產的人員、材料、設備、方法、環境條件以及其他有關公用設施的組合，可以持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。本文對ICH-Q7A中對工藝驗證的方法及工藝驗證執行進行了詳細的解析，包括工藝驗證的目的，針對不同的情況工藝驗證的方法，以及使用適當的風險管理工具進行工藝風險評估，并實施相應的工藝驗證方案。