機(jī)械化學(xué)條件下的無(wú)溶劑多組分反應(yīng)合成2，4-二苯基喹啉

譚亞軍，王方建，李金瑞，馬景濤，張 澤

（安徽工程大學(xué) 生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 蕪湖 241000）

喹啉及其衍生物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料、除草劑、發(fā)光材料等領(lǐng)域[1-4].研究表明，很多含有喹啉環(huán)的藥物具有抗瘧疾、抗阿米巴、抗高血壓等功效[5-8]，因此，喹啉衍生物的合成一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn).目前，合成喹啉及其衍生物的方法大多是強(qiáng)路易斯酸（如三氟化硼、三氯化鋁、三氟乙酸等）或過(guò)渡金屬（如鈀試劑）在有機(jī)溶劑中的均相催化法，但這些方法往往具有對(duì)設(shè)備要求高、需長(zhǎng)時(shí)間加熱、原料或催化劑昂貴有毒且分離困難、產(chǎn)生溶劑污染等局限性[9].近些年來(lái)，隨著綠色有機(jī)合成技術(shù)的不斷發(fā)展[10]以及機(jī)械化學(xué)自身的技術(shù)優(yōu)勢(shì)的凸顯（如：無(wú)溶劑、副反應(yīng)少、效率高、后處理簡(jiǎn)單等），機(jī)械化學(xué)開(kāi)始被應(yīng)用到一般有機(jī)小分子的反應(yīng)[11].另一方面，傳統(tǒng)含氮雜環(huán)化合物的合成往往涉及多步反應(yīng)，有著總體反應(yīng)效率不高、分離提純繁瑣等局限性.解決這些問(wèn)題的一種有效策略就是多組分反應(yīng)（Multicomponent Reactions，MCRs）[12].基于上述科學(xué)事實(shí)與研究背景，本文利用機(jī)械化學(xué)無(wú)溶劑技術(shù)，通過(guò)苯胺、苯甲醛及苯乙炔的多組分反應(yīng)，對(duì)不同取代2，4-二苯基喹啉的合成進(jìn)行了系統(tǒng)地探索.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

AV500或AV300超導(dǎo)液體核磁共振譜儀（美國(guó)布魯克生物科技公司）；高分辨質(zhì)譜儀（Micromass GCT-MS，ESI源）MM400機(jī)械震蕩反應(yīng)儀（德國(guó)萊馳公司）；熔點(diǎn)測(cè)試儀（北京泰克儀器有限公司）；恒溫磁力攪拌器（金壇市杰瑞爾電氣有限公司）；DF-II數(shù)顯集熱式磁力攪拌器（金壇市杰瑞爾電氣有限公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-52C（杭州大衛(wèi)科教儀器有限公司）；真空干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；循環(huán)水式多用真空泵（南京文爾儀器設(shè)備有限公司）；苯乙炔、取代苯胺及硝基苯甲醛為Acros公司進(jìn)口，其他試劑均為上海國(guó)藥集團(tuán)試劑.

1.2 喹啉（3a-3d）的合成

向機(jī)械反應(yīng)器左右兩個(gè)罐中依次加入1.0 mmol取代苯胺、1.0 mmol取代苯甲醛、2.0 mmol苯乙炔和2.0 mmol三氯化鐵，調(diào)節(jié)振蕩頻率為30 Hz、振蕩時(shí)間為90 min，反應(yīng)結(jié)束后打開(kāi)反應(yīng)罐，加入水略振蕩后過(guò)濾、水洗至濾液基本沒(méi)有顏色，得到的粗品用80%的乙醇水溶液重結(jié)晶（3a和3d）或者進(jìn)一步通過(guò)柱色譜分離提純（3b和3c）得到純凈產(chǎn)物.

1.3 喹啉（3a-3d）的結(jié)構(gòu)表征

3a：黃色固體；m.p.129～131℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ9.03（s，1H，Ar H），8.56（d，J ＝7.5 Hz，1H，Ar H），8.29（d，J ＝8.0 Hz，1H，Ar H），8.16（d，J ＝9.0 Hz，1H，Ar H），7.81（s，1H，Ar H），7.69（t，J＝7.5 Hz，1H，Ar H），7.54～7.59（m，5H，Ar H），7.44（d，J＝9.0 Hz，1H，Ar H），7.21（s，1H，Ar H），3.82（s，3H，OCH3）；HRMS （ESI）m／z calcd for C22H17N2O3（M ＋ H）＋：357.123 9，found：357.123 7.

3b：淡黃色固體；m.p.146～149℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ9.05（s，1 H，Ar H），8.63（d，J ＝7.5 Hz，1H，Ar H），8.32（d，J ＝8.0 Hz，1H，Ar H），8.17（d，J ＝8.8 Hz，1H，Ar H），7.83（s，1H，Ar H），7.65（t，J＝8.0 Hz，1H，Ar H），7.56～7.74（m，7 H，Ar H），2.51（s，3 H，CH3）；HRMS（ESI）m／z calcd for C22H17N2O2（M＋H）＋：341.129 0，found：341.128 7.

3c：淡黃色固體；m.p.156～159℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.95（s，1H，Ar H），8.54（d，J ＝7.6 Hz，1 H，Ar H），8.30（d，J ＝8.0 Hz，1 H，Ar H），8.12（d，J ＝8.9 Hz，1 H，Ar H），7.84（s，1 H，Ar H），7.61（t，J＝8.0 Hz，1 H，Ar H），7.43～7.78（m，8 H，Ar H）；HRMS（ESI）m／z calcd for C21H15N2O2（M＋H）＋：327.113 4，found：327.112 6.

3d：橘紅色固體；m.p.187～190℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.34（d，J ＝8.6 Hz，2H，Ar H），8.23（d，J＝8.6 Hz，2 H，Ar H），8.16（d，J＝7.2 Hz，1H，Ar H），7.73（s，1 H，Ar H），7.48～7.56（m，5H，Ar H），7.44（d，J ＝ 7.2 Hz，1H，Ar H），7.21（s，1H，Ar H），3.83（s，3H，OCH3）；HRMS（ESI）m／z calcd for C22H17N2O3（M＋H）＋：357.1239，found：357.123 8.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)最佳條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

選取對(duì)甲氧基苯胺（1a）、間硝基苯甲醛（2a）與苯乙炔生成相應(yīng)的喹啉（3a）的多組分反應(yīng)作為模型反應(yīng)，系統(tǒng)考察了催化劑種類、投料比及反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響.其他條件統(tǒng)一為：甲氧基苯胺（1a）用量1.0 mmol，機(jī)械振蕩頻率為30 Hz，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示.

表1 機(jī)械化學(xué)條件下的無(wú)溶劑多組分反應(yīng)合成2，4-二苯基喹啉的條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

首先按照1a／2a／苯乙炔／催化劑為1.0／1.0／1.5／1.0的反應(yīng)投料摩爾比，嘗試了各種常見(jiàn)的用于此類環(huán)化反應(yīng)的路易斯酸催化劑（實(shí)驗(yàn)1-9）.反應(yīng)60 min后發(fā)現(xiàn)，AlCl3、FeCl3及BF3·Et2O均取得比較好的效果，其他幾種催化劑作用下得到的產(chǎn)率較低，甚至幾乎不能發(fā)生反應(yīng).再綜合考慮到催化劑的毒性、成本及操作性等因素，認(rèn)為價(jià)廉、安全且易操作的FeCl3是最佳催化劑.

盡管FeCl3能有效促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行，在此條件下產(chǎn)率仍只有80%.考慮到這種固相研磨的非均相反應(yīng)對(duì)催化劑用量的要求較高，嘗試了不同F(xiàn)eCl3用量（實(shí)驗(yàn)10-13）.結(jié)果表明，當(dāng)FeCl3的用量增加到2.0當(dāng)量時(shí)，同一時(shí)間內(nèi)產(chǎn)率基本不再有增加，且苯胺及苯甲醛原料始終有少量剩余.這可能是由于苯乙炔發(fā)生了部分聚合或其他副反應(yīng)而導(dǎo)致用量不足所致.于是我們嘗試不斷增加苯乙炔的用量（實(shí)驗(yàn)14-16），結(jié)果與預(yù)期一致，喹啉產(chǎn)率隨苯乙炔用量的增加而增加.同一時(shí)間內(nèi)，當(dāng)苯乙炔用量達(dá)到2.0當(dāng)量時(shí)產(chǎn)率基本不再有增加.

為了使得殘余的極少量苯胺及苯甲醛原料盡可能徹底反應(yīng)，在上述優(yōu)化的最佳投料比（1a／2a／苯乙炔／催化劑：1.0／1.0／2.0／2.0）下，不斷延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間.結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90 min以后產(chǎn)率基本不再有進(jìn)一步的提高，達(dá)到幾乎定量轉(zhuǎn)化的95%產(chǎn)率.

2.2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展及結(jié)構(gòu)分析

利用上述優(yōu)化出的最佳反應(yīng)條件，合成出了4種2，4-二苯基喹啉（3a-3d），結(jié)果如表2所示.

表2 機(jī)械化學(xué)條件下的無(wú)溶劑多組分反應(yīng)合成2，4-二苯基喹啉

對(duì)于給電子的苯胺，對(duì)應(yīng)的喹啉產(chǎn)物能幾乎定量獲取，所以反應(yīng)結(jié)束以后的粗產(chǎn)品通過(guò)簡(jiǎn)單的水洗重結(jié)晶即可獲得純品.所有產(chǎn)品通過(guò)熔點(diǎn)（m.p.）、核磁共振氫譜（1H NMR）以及高分辨質(zhì)譜（HRMS）對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn).以產(chǎn)物3a的1H NMR譜圖為例，結(jié)構(gòu)歸屬如圖1所示.

圖1 產(chǎn)物3a的1 H NMR譜圖分析

3 結(jié)論

利用機(jī)械化學(xué)球磨技術(shù)成功發(fā)展出一種快捷合成2，4-二苯基喹啉的高效且環(huán)境友好的新方法.在投料比為取代苯胺：取 代苯甲醛：苯 乙 炔：三 氯化鐵 ＝1.0 mmol／1.0 mmol／2.0 mmol／2.0 mmol時(shí)，以30 Hz的機(jī)械球磨頻率通過(guò)直接的無(wú)溶劑多組分反應(yīng)90 min以后，以84%～95%的產(chǎn)率高效合成出了4種2，4-二苯基喹啉，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR及HRMS進(jìn)行了確認(rèn).該方法反應(yīng)時(shí)間短、效率高，無(wú)須分離原位生成的中間體，使用的三氯化鐵安全價(jià)廉，且反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單.這些優(yōu)點(diǎn)使得該一鍋無(wú)溶劑方法有望替代傳統(tǒng)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)綠色合成此類化合物.

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