肝癌合并門脈癌栓術后行肝動脈栓塞化療聯合門靜脈化療的臨床療效分析

俞武生王在國盧星照吳志明林志強胡夏榮陳建華郭榮平

1.東莞市人民醫(yī)院腫瘤防治中心腫瘤外科，廣東東莞 523018；2.中山大學腫瘤防治中心肝膽科華南腫瘤學國家重點實驗室，廣東廣州 510060

肝癌合并門靜脈癌栓(portal vein tumorthrombosis,PVTT)的發(fā)生率為44.0%～62.2%[1]，患者總體預后極差。肝癌合并門靜脈癌栓手術切除后的高復發(fā)轉移率是影響患者生存預后的根源和最重要的因素[2]。目前，預防肝癌合并門靜脈癌栓術后復發(fā)轉移的有效措施較少，并有較大的爭議，為探討預防肝癌合并門靜脈癌栓術后復發(fā)、提高生存的有效措施，該研究2010年1月—2013年12月間應用肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）聯合門靜脈化療（portal vein chemotherapy,PVC）預防術后復發(fā)，取得了較好的療效。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院手術切除的肝細胞癌合并門靜脈癌栓的患者，共91 例。均符合以下條件：①患者一般情況較好，無嚴重的心、肺、腎等重要臟器器質性病變；②肝功能屬于Child-Pugh A 或B；③術前未行化療或放療；④病理確診為HCC 合并門脈一級及以下分支癌栓，無合并肝靜脈、下腔靜脈、膽管癌栓；⑤肝癌局限在半肝，腫瘤和癌栓一并切除，無肝外的轉移；⑥肉眼所見腫瘤組織完全切除，癌栓清除，術后1 個月內影像學未發(fā)現殘余腫瘤。其中A 組（單純手術）18 例，B 組（手術+TACE）25 例，C 組（手術+PVC）22 例，D 組（手術+ PVC+TACE）26 例。

腫瘤病理分級依據Edmondson-Steiner 標準，分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級。腫瘤直徑為腫瘤最大直徑，根據手術中探查或術后標本解剖測量。4 組患者臨床病理資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組患者的臨床病理資料

1.2 方法

①手術方法：3 組患者均行肝切除術，術中切除腫瘤和/或子灶，切除有癌栓的門靜脈或從門靜脈段斷取盡癌栓，隨機抽取的C 和D 組患者均經胃右靜脈插管至門靜脈主干，留置皮下埋藏藥盒。②術后治療：B 組：患者術后1月起定期行TACE，采用Seldingers 方法經皮插入Cobra 或RH 導管，超選進入肝固有動脈內注入化療藥物和栓塞劑的混懸液，化療藥物選用氟脲嘧啶（5-FU 700～800 mg/m2）、順鉑（40～60 mg/m2）、阿霉素類（ADM or EADM 50～60 mg/m2），栓塞劑為超液化碘油（碘油的用量根據情況而定。每4 周1 次，共4 個療程。C 組：術后肝功能基本恢復后，開始行PVC，第1～4 天，每天經藥盒注入順鉑20～40 mg/m2、5-Fu 400～600 mg/m2；第1 天經藥盒注入阿霉素40～60 mg/m2；共4 個療程。D 組：術后肝功能基本恢復后，即開始行PVC（方法同C組），4 周后行TACE（方法同B 組），序貫交替進行，共4-6 個療程。

1.3 觀察與隨訪

所有患者術后半年內1 個月復查1 次CT 或/和B 超、AFP、肝功能及胸片，半年后每2～3月復查1 次，了解有無復發(fā)和轉移，如發(fā)現有肝內復發(fā)或肝外轉移，按相應腫瘤治療規(guī)范進行治療；門診復查結合電話隨訪患者的生存情況。總的生存時間計算：自手術日至死亡或最后隨訪截止日。隨訪至為2013年12月30日。

1.4 統(tǒng)計方法

數據運用計算機統(tǒng)計軟件SPSS13.0 進行統(tǒng)計分析，計量資料采用方差分析，計數資料采用χ2檢驗；以死亡為終點事件，采用Kaplan-Meier 生存分析法計算各組的總生存率，生存曲線的比較應用Log-rank 法。雙側P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

單純手術組（A 組）患者0.5、1、2、3年的總生存率為44.4%、27.8%、11.1%、5.0%；手術+TACE 組（B 組）為56.0%、44.0%、28.0%、20.0%；手術+PVC 組（C 組）為54.5%、40.9%、27.3%、18.2%；手術+TACE/PVC 組（D 組）為69.2%、53.8%、42.3%、30.7%。

D 組患者的總生存率明顯高于其他幾組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B 組和C 組的生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而A 組的生存率均明顯低于其他幾組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組患者的總生存率（%）

3 討論

肝癌合并門靜脈癌栓(PVTT)患者的總體預后極差，未經治療患者的平均生存時間僅2.7～4 個月[3]，即使目前療效最好的手術治療，患者術后早期（3～6 個月內）復發(fā)轉移率高達56.9%～76.9%[4-5]，是患者死亡最重要的原因。

已有研究[1，5-7]證實手術優(yōu)于其他任何一種單一的治療方法，手術切除治療肝癌合并PVTT 取得了較好效果。Takizawad 等[1]分析193 例肝癌伴門靜脈癌栓各種治療方法的療效，發(fā)現手術切除的療效最好，肝功能良好的患者（Child B 級以上）3年生存率可以達到53.0%。Pawlik 等[7]多中心研究顯示，肝癌伴門靜脈癌栓患者手術切除后中位生存時間為11 個月，l、3、5年生存率可達45%、l7%、l0%。Chen 等[5]研究發(fā)現，門靜脈主干一級或以下分支癌栓的肝癌患者，手術切除后1、2、3、5年的總生存率達58.7%、39.9%、22.7%和18.1%。本研究中肝癌合并PVTT 單純手術后，患者0.5、1、2、3年的總生存率為44.4%、27.8%、11.1%、5.0%，雖然手術切除提高了肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存時間，但單一的外科治療PVTT 的療效并不太理想，術后殘癌和復發(fā)影響是影響生存率的主要因素，不管采用何種手術方法均很難取盡癌栓，這是PVTT 手術療效不佳的主要原因[8-9]。

有研究[8]表明，肝癌合并門脈癌栓患者術后復發(fā)的可能原因包括術前已經存在殘余肝內的微轉移灶、手術操作過程中導致的肝內播散、多中心起源的腫瘤，普遍認為癌細胞經由門靜脈系統(tǒng)產生的肝內轉移，是最重要肝內復發(fā)機制。Kumada 等[10]報道肝癌合并PVTT 術后死亡的患者，病理解剖發(fā)現余肝內有幾十個衛(wèi)星轉移灶，認為微小癌栓及微小轉移灶術前已存在，因此，即使手術中原發(fā)灶完整切除，癌栓完全取盡，也必須認為余肝內還有殘余病灶，有必要作進一步治療。本研究發(fā)現，肝癌合并PVTT 患者手術切除后行輔助性TACE 或/和PVC 后，患者0.5、1、2、3年總的生存率均明顯高于單純手術切除的患者，提示手術后的輔助性TACE 或/和PVC 對可能存在的微轉移灶有明顯的療效。由于該類患者術前腫瘤就有可能通過門靜脈系統(tǒng)肝內播散或門靜脈壁或分支內殘余癌栓，具有極高的復發(fā)轉移率[5]。因而，術后輔助性治療是提高肝癌合并門脈癌栓患者生存率的重要途徑。

該研究中，術后TACE 組和術后PVC 組患者的生存率均明顯高于單純手術患者，提示術后TACE 和PVC 均是減少復發(fā)、提高生存期的有效措施。肝動脈栓塞化療（TACE）對肝癌合并門靜脈癌栓患者已被證實[11]有確切的療效，研究報道[12-13]，肝動脈局部化療對合并門靜脈癌栓的肝癌患者產生了較好的療效，延緩腫瘤復發(fā)能明顯提高肝癌伴門靜脈癌栓患者的長期生存率。肝癌合并門靜脈癌栓患者在術前行TACE 時，有肝缺血、肝功能衰竭的風險，但手術取栓后門靜脈梗阻解除，TACE 可以安全應用，肝癌和癌栓的血供主要來源于肝動脈，因此TACE 對殘余肝的微轉移灶或癌栓均有效。郭榮平等[14]發(fā)現采用手術＋術后TACE 治療PVTT，可以提高患者的生存率，病人的預后較單純手術有明顯的改善。Fan 等[15]將179 例肝癌合并門脈癌栓患者分成四組，手術切除加肝動脈化療組患者的中位生存期為15.1 個月，0.5、1、2、3年生存率分別為55.8%、39.3%、30.4%和15.6%，明顯高于其他組（單純手術、化療、保守治療組），表明肝癌合并門靜脈癌栓手術切除后，聯合肝動脈化療或肝動脈化療栓塞，能有效降低復發(fā)率、延長生存時間。Peng[16]和Hu[17]等實施手術切除聯合術后門靜脈化療（PVC），肝癌合并門靜脈癌栓實驗組患者的中位生存期和中位無瘤生存期較對照組明顯延長，認為術后化療主要針對門靜脈內殘余的游離癌細胞，術后經門靜脈注入化療藥物，可達到提高局部藥物濃度，殺滅殘余、散在的腫瘤細胞，減少復發(fā)和延長生存的目的。

肝癌的供血主要來自肝動脈，但肝外動脈和門靜脈供血亦參與供血，并且隨著癌灶的發(fā)展和癌栓的出現，門靜脈供血比例增大，單純TACE 治療無法使術后殘余肝微轉移灶和癌栓完全缺血壞死，成為肝癌復發(fā)的主要因素。該研究中的D 組26 例患者術后聯應用合TACE 和PVC，其生存率較單純手術及術后輔助TACE 或PVC 組患者明顯升高，提示術后聯合兩種途徑（肝動脈、門靜脈）化療更大程度減少了腫瘤復發(fā)。聯合治療不僅能徹底達到治療原發(fā)灶的目的，而且還有直接治療PVTT 和預防復發(fā)的作用[18]。黎洪浩等[19]在40 例PVTT 患者術后聯合應用肝動脈化療和PVC，其1、2、3年復發(fā)率分別為46%、59%、79%，而術后未化療組未80%、90%、100%，表明聯合應用可降低復發(fā)率，其生存率有明顯的提高。

可見，手術是肝癌合并門靜脈癌栓的首選治療方案，術后輔助性TACE 和PVC 能有效減少術后腫瘤復發(fā)，兩者聯合應用對肝癌合并PVTT 患者有較大益處。

[1]Takizawa D,Kakizaki S,Sohara N,et a1.Hepatocellular carcinomawith portal vein tumor thrombosis:clinical characteristics,prognosis,and patient survival analysis[J].Dig Dis Sci,2007,52(11):3290-3295.

[2]Yamada K,Izaki K,Sugimoto K,et al.Prospective trial of combined transcatheter arterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombus in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57(1):113-119.

[3]Minagawa M,Makuuchi M.Treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombus[J].World J Gastroenterol,2006,12(47):7561-7567.

[4]王曉穎,樊嘉.肝癌合并門靜脈癌栓的治療方法及價值[J].肝膽外科雜志,2009,17(1):9-11.

[5]Chen XP,Qiu FZ,Wu ZD,et al.Effects of location and extension of portal vein tumor thrombus on long-term outcomes of surgical treatment for hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2006,13(7):940-946.

[6]Zhou L,Rui JA,Wang SB,et al.Risk factors of poor prognosis and portal vein tumor thrombosis after curative resection of solitary hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2013,12(1):68-73.

[7]Pawlik TM,Poon RT,Abdalla EK,et al.Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major portal or hepatic vein invasion:results of a multicenter study[J].Surgery,2005,137(4):403-410.

[8]Cha C,Fong Y,Jarnagin WR,et al.Predictors and patterns of recurrence after resection of hepatocellular carcinoma[J].J Am Coll Surg,2003,197:753-758.

[9]Fukuda S,Okuda K,Imamura M,et al.Surgical resection combined with chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus:Report of 19 cases[J].Surgery,2002,131:300-310.

[10]Kumada K,Ozawa K,Okamoto R,et al.Hepatic resection for advance hepatocellular carrcinoma with removal of portal vein tumor thrombi[J].Surgery,1990,108:821-827.

[11]Ikeda M,Okusaka T,Furuse J,et al.A multi-institutional phase II trial of hepatic arterial infusion chemotherapy with cisplatin for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,72(2):463-470.

[12]Akiyama M,Miyaaki H,Miuma S,et al.Significance of trans-hepatic arterial chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Oncol Rep,2008,20(2):353-357.

[13]Ishikawa T,Imai M,Kamimura H,et al.Improved survival for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis treated by intraarterial chemotherapy combining etoposide,carboplatin,epirubicin and pharmacokinetic modulating chemotherapy by 5-FU and enteric-coated tegafur/uracil:a pilot study[J].World J Gastroenterol,2007,13(41):5465-5470.

[14]郭榮平,陳敏山,林小軍,等.取栓術和栓塞化療在提高合并門靜脈癌栓肝癌手術療效的意義[J].中華肝膽外科雜志,2000(6):374-376.

[15]Fan J,Zhou J,Wu ZQ,et al.Efficacy of different treatment strategies for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].World J Gastroenterol,2005,11(8):1215-1219.

[16]Peng B,Liang L,He Q,et al.Surgical treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Hepatogastroenterology,2006,53(69):415-419.

[17]Hu WJ,Liang LJ,Zhou Q,et al.Efficacy of postoperative chemotherapy combined with immunotherapy for hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombus[J].Zhonghua Wai Ke Za Zhi,2007,45(19):1325-1327.

[18]李忱瑞,郭彥君,田光輝,等.肝癌的肝外動脈供血及其介入治療[J].中華腫瘤雜志,2002(24):163-166.

[19]黎洪浩,陳積圣,李海剛,等.肝切除聯合經導管化學藥物治療伴有門靜脈癌栓的肝癌40 例報告[J].中華普通外科雜志,2001,16(8):457-459.