胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4對原發性肺癌的診斷價值

李芳芳，路 堯，張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院呼吸科，河南 鄭州450052)

胸腔積液是一種常見的臨床征象，近20%的胸腔積液源于惡性腫瘤，而其中50%都是原發性肺癌［1］，10% ～50%的肺癌患者都以胸腔積液為首發癥狀入院［2］。細胞學確診惡性胸腔積液是最常用的方法，盡管反復的胸腔穿刺檢查增加了診斷的陽性率，目前也只有50% ～70%［3］;胸膜活檢進一步增加了診斷率，然而其陽性率只有7% ～13%［4］;胸腔鏡檢查診斷惡性胸腔積液的陽性率達90%，但是這種方法對設施要求高且基本情況較差的患者不能耐受;因此，仍有相當多的病例難以明確病因［5］。在此基礎上，腫瘤標志物越來越受到重視和應用，其重要性已被認可，現檢測原發性肺癌并胸腔積液患者和良性胸腔積液患者胸水中糖鏈抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖鏈抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細胞角蛋白19 片段(cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1)和糖鏈抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)，以探討這些標志物在原發性肺癌并胸腔積液的診斷和鑒別診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鄭州大學第一附屬醫院2011年9月至2013年3月入院患者154 例，分為惡性胸腔積液組、良性胸腔積液組;其中90 例原發性肺癌并胸腔積液患者，年齡41 ～83 歲，平均(65.0 ±8.9)歲;男48例，女42 例;均經組織病理學確診，其中腺癌54 例，鱗癌12 例，小細胞肺癌24 例;64 例良性胸腔積液患者，年齡27 ～80 歲，平均(54.0 ±5.6)歲;男44 例，女20例;其中類肺炎性胸腔積液32 例，結核性胸膜炎32例，全部為滲出液。

1.2 診斷標準 惡性胸腔積液組診斷標準:細胞學檢查或活檢發現癌細胞則被認定為惡性胸腔積液，只采用原發性肺癌患者的標本，去除其他部位惡性腫瘤的標本。良性胸腔積液組包括類肺炎性胸腔積液及結核性胸腔積液。類肺炎性胸腔積液診斷依據有:1)胸水細菌培養發現致病菌;2)急性發熱、咳痰或膿性痰、胸痛、肺部炎性浸潤灶，白細胞總數和(或)中性粒細胞升高、抗生素治療有效。結核性胸膜炎的診斷必須滿足以下條件之一:1)胸水或活檢中發現抗酸桿菌;2)胸膜活檢發現干酪樣肉芽腫;3)有一般結核性胸膜炎的影像和臨床表現，并且抗結核治療有效;4)胸水ADA ＞40 u·L-1且抗結核治療有效;5)痰病原學檢查發現抗酸桿菌，且抗結核治療有效。

1.3 研究方法 在治療前收集胸水標本，室溫放置30 min 后，以1 800 r·min-1的速度離心分離標本，獲得上清液，置于-80 ℃。采用電化學免疫熒光發光法雙盲檢測，用德國Roche 公司的1010 型全自動電化學免疫熒光分析儀及其提供的配套試劑盒，按說明書操作，以試劑盒所提供標準為準，正常值為CA125 0.01～35 u·mL-1，CA199 0. 01 ～37 u·mL-1，CEA 0 ～5 μg·L-1，NSE 0 ～25μg·L-1，CYFRA21-1 0.1 ～3.3 μg·L-1，CA72-4 0 ～6.9 u·mL-1，測得值超出正常值為陽性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0 進行統計分析，定量資料以±s 表示，組間分析采用t 檢驗，定性資料的比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 胸水腫瘤標志物水平 惡性胸腔積液組胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 和CA72-4 的水平均高于良性胸腔積液組(P ＜0.05)。見表1。

2.2 腫瘤標志物檢測結果 單項檢測胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 和CA72-4 診斷肺癌的敏感 性 分 別 為95. 6%、20. 0%、60. 0%、48. 9%、93.3%和51. 1%。CEA、CA199 特異性最高，CA125特異性最低。若采用聯合檢測法，其中以CEA +NSE+CYFRA21-1 最優，可提高檢測的敏感性至98.9%，陰性預測值均至96.6%，且準確性提高至76.0%。見表2。

表2 胸水中6 項腫瘤標志物的診斷價值 %

2.3 不同類型肺癌中腫瘤標志物敏感性 本組6 種腫瘤標志物在不同病理類型原發性肺癌中的敏感性:腺癌、鱗癌、小細胞肺癌敏感性相對較高者分別為CEA、CYFRA21-1 和NSE。見表3。

表3 胸水腫瘤標志物在肺癌不同組織類型中的敏感性 %

3 討論

在胸水檢查中，細胞學檢查因其微創及易操作性而占據重要地位，然而臨床上經常遇見高度疑似惡性胸腔積液患者反復檢查胸水未發現癌細胞，胸膜活檢稍稍增加了檢查陽性率，有創檢查如胸腔鏡及開胸探查也可作為診斷方法。越來越多的腫瘤標志物因其微創性、易于檢測而逐漸應用于臨床，胸水腫瘤標志物也作為一種診斷方法來鑒別良、惡性胸腔積液［6］。

一些胸部惡性腫瘤本身刺激機體產生腫瘤標志物，加上癌細胞本身在胸膜腔中合成、增殖、分泌、釋放腫瘤標志物至胸膜腔中，而胸膜腔中的胸水與血循環相通量少，不易進入血循環被肝臟滅活，因而胸水中的腫瘤標志物濃度遠高于血清中腫瘤標志物［7］，因此對胸水腫瘤標志物進行檢測有助于早期發現及診斷。

CA125、CA199 最初用于卵巢癌、消化道腫瘤檢測，后發現在肺癌的血清中也有較高的陽性率［8］。本組研究表明:胸水CA125、CA199 在惡性胸腔積液組中水平明顯高于良性胸腔積液組(P ＜0.05)，CA125 鑒別良、惡性胸腔積液的敏感性極高(95.6%)，但特異性較差(9.4%)，而CA199 診斷特異性高(100.0%)，對鑒別診斷有一定意義，但其敏感性較低(20.0%)，因此不宜作為高度懷疑惡性胸腔積液的首選檢測指標，與文獻［9-10］報道一致。在肺癌的不同病理分型中，CA125 的敏感性均較高，多個文獻中對此報道不一致，對此的解釋也不同。在本研究中，我們認為標本中其水平較高是其本身敏感性高還是由于此次檢測試劑盒的問題，還有待進一步研究。鑒于大部分文獻報道，CA125 在肺癌的診斷中雖然敏感性較高，但特異性較低，在不同的病理分型中相近，與本研究結果相似，故在最終結論中將其排除。對于CA72-4 在肺癌診斷中的價值鮮有報道，在惡性胸腔積液組中胸水CA72-4的水平顯著高于良性胸腔積液組，且其診斷準確性可達61.0%，提示CA72-4 可作為肺癌診斷和鑒別診斷的可靠指標。

CEA 是最具有代表性的腫瘤標志物，本研究表明其胸水中的水平，惡性胸腔積液組高于良性胸腔積液組(P ＜0. 05)。其敏感性和特異性分別為60. 0%、96.9%，準確性為最高的75.3%，是目前應用價值最大的腫瘤標志物［11］。CEA 在肺腺癌內敏感性最高，對肺腺癌的診斷有重要意義，與文獻［12］報道一致。NSE作為小細胞肺癌的腫瘤標志物，具有較高特異性和敏感性。CYFRA21-1 是細胞角蛋白19 的一個可溶性片斷，在肺鱗癌中的敏感性最高，被認為是目前檢測肺鱗癌的最佳腫瘤標志物［13］。本研究結果顯示，CYFRA21-1 在胸水中的水平，惡性胸腔積液組明顯高于良性胸腔積液組，在肺癌的鑒別診斷中有很高的敏感性和特異性，診斷價值較大，且在肺鱗癌中CYFRA21-1 的敏感性最高，與文獻［14-15］報道相似。

［1］Marel M，Stastny B，Melinova L，et al.Diagnosis of pleural effusions:experience with clinical studies，1986 to 1990［J］.Chest，1995，107(6):1598 -1603.

［2］Fenton KN，Richardson JD.Diagnosis and management of malignant pleural effusions［J］.Am J Surg，1995，170 (1):69 -74.

［3］Zaric' B，Kuruc V，Milovancev A，et al.Differential diagnosis of tuberculous and malignant pleural effusions:what is the role of adenosine deaminase［J］.Lung，2008，186(4):233 -240.

［4］Thomas JM，Musani AI.Malignant pleural effusions:a review［J］.Clin Chest Med，2013，34(3):459 -471.

［5］姚婉貞，沈寧，孫永昌，等. 胸腔鏡檢查在胸腔積液診斷中的價值［J］.中國微創外科雜志，2002，2(5):307 -308.

［6］Tada A，Kawai H，Matsumoto H，et al.Tumor markers in pleural effusion of patients with lung cancer and patients with tuberculous pleurisy［J］. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2002，40(2):106-112.

［7］吳秀偉，劉利煒，何遠春，等. 多腫瘤標志物蛋白芯片系統在鑒別良惡性胸腹腔積液中的價值［J］.安徽醫藥，2009，13(3):286-288.

［8］梅同華，徐小杰.四項腫瘤標志物測定對癌性結核性胸腔積液的鑒別診斷價值［J］. 重慶醫科大學學報，2004，29(6):814-816.

［9］李建剛，吉志固，朱自力，等.6 種腫瘤標志物檢測惡性胸腹水的臨床價值［J］.腫瘤基礎與臨床，2008，21(6):242 -244.

［10］李長生，程邦昌，戈偉，等.血清和胸水中腫瘤標志物檢測對老年人胸腔積液的診斷價值［J］. 中華老年醫學雜志，2004，23(10):697 -700.

［11］Radjenovic-Petkovic T，Pejcic T，Nastasijevi?-Borovac D，et al.Diagnostic value of CEA in pleural fluid for differential diagnosis of benign and malign pleural effusion［J］.Med Arh，2009，63(3):141-142.

［12］Ando S，Kimura H，Iwai N，et al. Optimal combination of seven tumour markers in prediction of advanced stage at first examination of patients with non-small cell lung cancer［J］. Anticancer Res，2001，21(4B):3085 -3092.

［13］臧琦，蔣仲敏，王偉，等. 肺癌胸腔積液CEA 和CYFRA21-1 及NSE 術中聯檢的臨床價值［J］. 中華腫瘤防治雜志，2006，13(17):1310 -1312.

［14］Lee JH，Chang JH. Diagnostic Utility of Serum and PleuralFluid Carcinoembryonic Antigen，Neuron-Specific Enolase，and Cytokeratin 19 Fragments in Patients With Effusions From Primary Lung Cancer［J］.Chest，2005，128(4):2298 -2303.

［15］Ebert W，Muley T. CYFRA21-1 in the flow-up of inoperable nonsmall cell lung patients treated with chemotherapy［J］. Anticancer Res，1999，19(4A):2669 -2672.