立體發散性思維在胃癌腹膜轉移機制教學中的應用*

李斌 肖平

胃癌在世界范圍內是最常見的惡性腫瘤之一，發病率位于第4位，死亡率居第2位。在中國，胃癌發病占據全世界胃癌的47%；其中胃癌腹膜轉移是最常見的臨床表現，更是患者主要的致死原因[1]。然而，胃癌腹膜轉移的機制仍不清楚，缺乏合理有效的診治手段。涉及到多角度、多方位、多層次的不同細胞、組織、器官及因子的相互作用，因此單一思維往往不能較全面和深刻的剖析其機制。筆者作為臨床腫瘤學負責老師，初步探討使用立體發散性思維在胃癌腹膜轉移機制教學中的應用。

1 立體思維的定義

立體思維（dimensional thinking），也稱整體思維或空間思維，需從多角度、多方位、多層次、多學科、多手段地考察、研究，力圖真實反映整體以及和其周圍事物構成的立體畫面的思維形式。立體思維呈現多向性、立體性思維狀態[2]。

2 立體思維在胃癌腹膜轉移機制教學中的應用

2.1 胃癌腹膜轉移發生的可能過程 胃癌腹膜轉移是一個復雜過程，包括3個連續的步驟：胃癌浸透胃壁漿膜層，游離癌細胞自漿膜面脫落入腹腔；游離癌細胞黏附于腹膜；癌細胞侵襲腹膜，形成新生毛細血管，沿血管周圍增殖[3]。但腹膜轉移機制不甚清楚，與其他惡性腫瘤比較，為何胃癌細胞容易轉移至腹膜？與血運豐富的肺、肝臟及骨骼相比，為何腹膜是胃最常見的轉移部位？哪些胃癌或具有何種特征的胃癌細胞容易轉移至腹膜？胃癌腹膜轉移機制是否與同樣易出現腹膜轉移的卵巢癌或胰腺癌機制相同？可能涉及到多方位、多層面認識，包括作為種子的胃癌細胞、作為土壤的腹膜、胃癌細胞與腹膜間相互作用、胃及腹膜的解剖結構以及其組成細胞的作用、細胞因子及其腫瘤微環境作用、腫瘤大環境如機體免疫功能包括造血細胞在內的骨髓源性細胞的作用等。

2.2 立體思維在胃癌腹膜轉移機制教學中的應用 單一的點、線、面思維模式具有顯著的局限性。因此，需用多向性、立體性思維對胃癌腹膜轉移機制進行剖析，使人的智能最充分地發揮出來，并逐步上升為創造性思維能力。

2.2.1 點、線、面思維模式的應用及局限性 點思維又叫零維思維，指思維固著于某個觀點或某個對象上面，具有凝固、僵化的缺點，如只觀察到胃癌腹膜轉移現象表面的點思維。這時，僅僅確定了思考的某個中心，而沒有將它展開或延伸，見圖1。

圖1 零維思維

線性思維，也稱一維思維，表現為單純縱向的思維方式。胃癌腹膜轉移被認為是部分侵襲性強的胃癌細胞，通過浸潤侵出漿膜面，并脫落種植在腹膜表面形成轉移灶，見圖2。

圖2 一維思維

平面思維又稱二維思維，是由縱橫兩維進行擴張而形成的思維。在胃癌腹膜轉移機制的研究中，除認識到胃癌細胞自身的侵襲性惡性生物學行為，腫瘤微環境如細胞因子對胃癌細胞的趨化作用及促胃癌細胞增殖等，見圖3。

圖3 二維思維

2.2.2 立體思維的應用 三維即立體思維，就是當人們把胃癌腹膜轉移擴大至作為人的整個機體中及其環境的相互作用時，便稱之為立體思維[4]，見圖4。X、Y、Z均可以看成思維的實軸，從橫向思維、縱向思維、貫穿垂直性思維等；同時加上機體通過釋放多種因子改變內環境，形成促胃癌細胞腹膜轉移的轉移壁龕，即在三維上形成四維思維，構建胃癌腹膜轉移的多維機制。

橫向思維考慮胃癌細胞本身的侵襲性生物學行為及其相關因子，包括胃癌細胞對細胞外基質（ECM）的降解能力[5]，如胃癌細胞分泌多種蛋白水解酶金屬基質蛋白酶（MMP），降解細胞外基質和基底膜；胃癌細胞還分泌尿激酶型纖維蛋白溶解酶原激活因子（uPA），且與降解細胞外基質（ECM）的能力呈正相關。其次胃癌細胞的侵襲性生物學行為還包括種子黏附性，作為介導細胞間及細胞與細胞外基質選擇性黏附的結構，黏附分子是細胞膜上的糖蛋白，其表達異常與瘤細胞的脫落和黏附于腹膜密切相關。胃癌細胞本身的活性也是其腹膜轉移的重要因素之一，癌細胞脫落入腹腔必須具有活性，才有可能引起術后腹膜種植轉移。

縱向思維則考慮腹膜間皮及基質細胞與胃癌細胞的相互作用。胃癌細胞可通過釋放多種因子如腫瘤生長因子 -β（TGF-β）、肝細胞生長因子（HGF）、MMP等導致腹膜增厚、纖維化及凋亡，從而導致腹膜間皮細胞損傷，為胃癌細胞種植創造條件[6]。受損傷后的間皮細胞反作用于胃癌細胞促其遷移及侵襲，同時腹膜為腹腔游離癌細胞（FCC）提供種植及土壤的微環境以及腫瘤血管生長、土壤氣候環境-免疫狀態等[7]。另外，腹腔特殊結構如乳斑是腹膜上的一種特殊淋巴樣組織，由巨噬細胞聚集為主伴隨少量淋巴細胞，肥大細胞圍繞著血管構成的外觀，呈乳白色的斑塊；亦是包括胃癌在內的腹腔內腫瘤種植性轉移的特異性選擇點，與其豐富的血管密度及腹腔巨噬細胞功能的改變有關，其機制可能與胃癌細胞、腹膜間皮及巨噬細胞內分泌或旁分泌TGF-β導致巨噬細胞功能改變相關[8]。

貫穿性垂直思維包括胃及腹膜的解剖特點。胃位于上腹部，周圍毗鄰許多臟器包括肝臟、膈肌、左側肋弓、胰腺、左腎及左腎上腺、膈肌和脾臟等，其前面及后方均覆蓋大量的腹膜，而腹膜自上腹部開始向下，一直延續至盆腔腹膜。同時腹膜由間皮細胞單層廣泛覆蓋于漿膜面和器官表面，具有多種特性以及特有解剖結構如乳斑均有助于腫瘤黏附和侵襲等。

四維思維認為，腫瘤細胞能夠逃避機體免疫系統殺傷而得以生存是侵襲轉移的關鍵之一。機體及腹腔液中的T細胞功能逐步受到抑制，CD8+T細胞的含量增加及CD4+/CD8+T細胞比值下降。胃癌病灶常合并癌性潰瘍，可導致機體血小板活化，釋放如LPA等溶血磷脂酸，及幽門螺旋桿菌（H.P）促細胞侵襲轉移等；同時，胃癌相關基質細胞，及其誘發的骨髓源性間充質干細胞及造血前體細胞遷移至原發灶或胃癌細胞適宜的轉移灶如腹膜，并通過旁分泌或內分泌細胞因子形成胃癌細胞腹膜轉移壁龕[9]。

3 發散性思維及其在胃癌腹膜轉移機制認識中的應用

3.1 發散性思維 發散性思維（Divergent Thinking），又稱輻射思維、放射思維，是指大腦在思維時呈現的一種擴散狀態的思維模式[10]。它表現為思維視野廣闊，思維呈現出多維發散狀。不少心理學家認為，發散思維是創造性思維的最主要特點，是測定創造力的主要標志之一。

圖4 立體思維

3.2 發散性思維的應用 近年，越來越多的研究表明，腹膜損傷是胃癌腹膜轉移的重要因素和先決條件。早在癌細胞黏附于腹膜之前，腹膜就已經發生了纖維化改變，腹膜纖維化為胃癌腹膜轉移提供了必需的土壤，然而其分子機制不清楚。大量實驗對腹膜透析所致的腹膜損傷及腹膜纖維化進行了深入研究，取得了突破性成果[11]。TGF-β1是誘導腹膜間皮細胞損傷，發生上皮間質轉化的最重要因子，在腹膜損傷及腹膜纖維化中起關鍵作用，其次，包括細胞凋亡、細胞周期蛋白、炎癥因子及細胞因子異常，血管緊張素轉換酶系統及小分子RNA等。而TGF-β1可由胃癌細胞及腹膜巨噬細胞分泌，通過發散性思維，提示TGF-β1可能是胃癌細胞作用損傷腹膜的重要因子，最近的研究也恰恰證明了這一點[12]。與其他惡性腫瘤相比，容易出現腹膜轉移的惡性腫瘤還包括卵巢癌及胰腺癌等，而后兩者腹膜轉移機制的研究較胃癌更為深入。有研究提示，LPA、S1P、PLD活性等可顯著促進卵巢癌和胰腺癌的腹膜轉移，提示其可能在胃癌高腹膜轉移中的作用，近期部分實驗已證明了LPA能顯著促進胃癌細胞的侵襲力[13]。

同時，胃癌患者多合并和/或既往患有潰瘍病史及局部血小板活化等，伴有局部炎性反應，釋放眾多的炎癥因子，包括IL-6、IL-8、LPA、PAF及TNF-α等。因大量研究已證實，上述炎癥因子與惡性腫瘤的侵襲轉移密切相關，可能是導致胃癌腹膜轉移的機制之一[14]。

近來實驗研究表明，早期胚胎發育和腫瘤發生之間存在驚人的相似性。從發育生物學角度研究胚胎到腫瘤再從腫瘤回到胚胎，腫瘤發生和胚胎發育，兩者之間存在著錯綜復雜的聯系和相關性。胚胎微環境也可以控制腫瘤細胞的生存和轉變腫瘤細胞的惡性表型。胃和腹膜均來源于內胚層，提示胃癌細胞可誘導腹膜促使胃癌細胞胚胎發育的相關信號通路開放，或腹膜微環境為游離在腹腔的胃癌細胞轉變其更侵襲性惡性表型，發散性思維見圖5。

圖5 發散性思維

4 立體發散性思維在胃癌腹膜轉移臨床轉化研究中的應用價值

目前，胃癌診治進展甚為緩慢。晚期胃癌患者的生存期平均為8～10個月，合并腹膜轉移的胃癌患者預后最差，生存期約為4～6個月，且缺乏有效的治療手段。單一定向性思維往往固化學生的思考問題方法，嚴重限制了醫學生的創新能力，阻礙了惡性腫瘤的研究進展。

有效治療方法的發展和臨床應用依賴于疾病的準確診斷，真正有用的診斷必須為臨床醫生提示疾病的潛在性質。隨著對人類腫瘤認識的加深，人們逐步認識到傳統上劃歸為一種疾病的人類腫瘤實際上應該被劃分為不同疾病亞類。通過上述立體發散性思維，筆者可以發現，胃癌腹膜轉移是具有獨特特性的亞類。從具有腹膜損傷和侵襲的部分胃癌“種子癌細胞”，到具有趨化種子胃癌細胞的腹膜“土壤”，以及具有顯著促進作用的炎癥因子、血管生成、巨噬細胞、血小板活化等的“肥料”的作用，在胃和腹膜解剖特點及位置關系的“地利”作用，加上機體環境包括免疫細胞、造血前體細胞、骨髓源性間充質干細胞等“天時”作用，促使形成適合胃癌細胞生存的腹膜轉移龕。

通過立體發散性思維在臨床腫瘤學教學中的應用，可啟發學生深入研究腫瘤發生發展的分子與細胞機制。癌癥本質上是一種分子疾病、一種基因疾病、一種信號通路病。目前僅限于單一器官進行的疾病分類具有很大的局限性。發散性思維正是打破這一局限，在分子、細胞及基因水平上，將不同組織、器官及系統疾病，通過推理、演繹、對比，深入認識到疾病的發生發展本質，并加強原理推理和臨床數據循證醫學的交匯應用，將有助于研發成功的抗癌治療藥物。

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