子宮內膜異位癥患者血清及腹腔液sflt-1表達變化及意義

李艷芳，史淑紅，李騰華，李榮霞

(河北醫科大學第二醫院，石家莊050000)

子宮內膜異位癥(EMs)是婦科常見病之一，其發病機理有多種學說，但已知異位病灶的形成離不開充足的血液供應，新生血管是異位病灶形成的必要條件［1］。血管的形成依賴促血管生長因子及抑制血管生成因子的共同調控［2］。VEGF是促血管生成的關鍵因子［3］，可通過結合子宮內膜上相應受體VEGFR-1(mflt-1)和VEGFR-2(KDR)發揮其血管形成作用，參與 EMs的發病［4］;血管內皮生長因子可溶性受體(sflt-1)是mflt-1的稀有剪接形式，Kendall等［5］首先對sFlt-1進行描述，其僅保留了配體結合區域，可與VEGF緊密相連，而不具有酪氨酸激酶活性，導致VEGF功能受到抑制，成為VEGF的天然抑制劑。我們觀察了EMs患者血清及腹腔液中sflt-1的表達變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年6月～2012年6月在河北醫科大學第二醫院因EMs行腹腔鏡手術治療的患者48例，年齡20～48歲。均經術后病理證實診斷。根據美國生育協會(R-AFs)分期標準，Ⅰ～Ⅱ期15例，Ⅲ～Ⅳ期33例，選擇同期因卵巢良性腫瘤、宮頸病變、漿膜下肌瘤、輸卵管疾病行腹腔鏡手術的非EMs患者30例，年齡22～48歲。兩組患者均月經規律，未合并其他外科疾病，術前6個月未接受激素類藥物治療，6個月內無妊娠及哺乳史。兩組年齡、BMI、月經周期及孕產次差異無統計學意義。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 血清及腹腔液中VEGF與sflt-1水平測定 術前生化管采集患者靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，分管儲存于-70℃冰箱中待測。術中采集患者腹腔液約5 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，分管儲存于-70℃冰箱中待測。采用ELISA法測定血清及腹腔液中游離VEGF和sflt-1水平，最終反應板在Bio-Rad 2250酶標檢測儀于450 nm處讀取光密度值，所測值按照標準曲線換算成VEGF及sflt-1水平。以VEGF/sflt-1比值計算VEGF活性指數。

1.3 統計學方法 采用 SPSS16.0軟件進行統計分析。符合正態分布的數據結果采用±s表示;非正態分布資料用中位數(四分位間距)［M(QR)］表示。組間均數比較采用單因素方差分析，相關性分析采用 Pearson相關分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

EMs組血清及腹腔液 VEGF、sflt-1水平及VEGF活性指數均高于對照組，且Ⅲ～Ⅳ期者高于Ⅰ～Ⅱ期者(P均＜0.05)。見表2。

表2 兩組血清及腹腔液VEGF、sflt-1水平及VEGF活性指數比較(±s)

表2 兩組血清及腹腔液VEGF、sflt-1水平及VEGF活性指數比較(±s)

注:與對照組相比，*P ＜0.05;與Ⅲ～ Ⅳ期者相比，#P ＜0.05

組別 n VEGF(pg/mL)sflt-1(pg/mL)VEGF 活性指數血清 腹腔液EMs血清 腹腔液 血清 腹腔液組Ⅰ～ Ⅱ期 15 390.6 ± 99.3* 732.6 ± 49.7* 230.0 ±89.6* 455.8 ± 66.4* 2.0 ±0.6* 1.9 ±0.4*Ⅲ～ Ⅳ期 33 600.4 ±100.2*# 1 002.3 ±123.7*# 254.4 ±90.7*# 488.8 ±102.5*# 3.1 ±1.2*# 2.5 ±0.6*#對照組 30 120.6 ± 44.4 413.5 ± 88.4 98.0 ±19.3 287.0 ± 61.8 1.3 ±0.5 1.3 ±0.3

3 討論

VEGF是目前已知的促血管形成的關鍵因子，依賴與子宮內膜上相應受體mflt-1和KDR結合發揮其促血管形成作用［4］，其與KDR結合促進內皮細胞增殖和轉移已被較多的研究所證實。但實際flt-1在選擇性剪接過程中產生兩種單體即 mflt-1和sflt-1，目前認為mflt-1在成人血管內皮細胞和巨噬細胞中都有表達且在血管形成中起促進作用［6］;sflt-1僅保留配體結合區域，不具有酪氨酸激酶活性，可與flt-1競爭，并與VEGF緊密相連，但結合后又因其缺少細胞跨膜區而導致生物學功能抑制，成為VEGF的抑制劑。sflt-1在妊娠期高血壓疾病［7］及多種腫瘤中的抗血管形成作用研究較為成熟，但在EMs方面的研究尚不多。

我們前期研究證實，sflt-1的異常表達在EMs疾病發生、發展過程中起關鍵作用，有望成為EMs治療的新靶點。近年來針對 sflt-1在子癇前期［8～11］、復發性流產及抗血管治療腫瘤已取得一定進展。在EMS治療中，Hull等［11］建議 sflt-1可作為抗血管藥物，但具體及機制還需要進一步研究。Yasmin等［12］研究發現sflt-1能減少細胞間質VEGF水平，并可降低細胞表面KDR的活性，從而減少血管生成。Zhu等［13］發現sflt-1能有效抑制單核巨噬細胞遷移，阻止釋放VEGF，降低VEGF水平，間接發揮其抑制血管形成的作用。

本研究結果顯示，EMs組血清及腹腔液中VEGF及sflt-1水平較對照組明顯升高，且Ⅲ～Ⅳ期中晚期者高于Ⅰ～Ⅱ期者，說明VEGF導致的血管生成作用是EMs發病的基礎，參與疾病進展。在本研究中，sflt-1作為抗血管生成的因子，EMs組較對照組也輕度升高，但較VEGF的升高幅度小。VEGF活性指數反映VEGF促血管生成及sflt-1抗血管生成作用的平衡關系，活性指數升高提示促血管生成占優勢，EMs組血清及腹腔液中VEGF活性指數高于對照組，且臨床分期Ⅲ～Ⅳ期者活性指數最高，間接反映了在EMs患者血清及腹腔液中VEGF與sflt-1的調節失去平衡，有利于異位病灶血管形成。

綜上所述，我們認為，sflt-1在EMs的發生、發展過程中發揮重要作用，具體的作用機理尚有待于進一步探究，sflt-1有望成為治療EMs新的靶點。

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