補腎活血法與西醫(yī)治療血管性癡呆療效比較的Meta分析

郭 強，朱玉霞，趙 歡，陳 秋

（1成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，成都 610072;2成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院）

血管性癡呆歸屬中醫(yī)學“呆病”、“健忘”及“癡呆”等范疇。中醫(yī)認為血管性癡呆是以腎虛為本，瘀血內(nèi)阻為標，元神為之迷蒙，使氣血精津難以上輸，導致腦乏清陽之助，津液之濡，出現(xiàn)神思遲鈍和遇事善忘等癥狀。中醫(yī)補腎活血法是補腎填精法和活血化瘀法的有機結(jié)合，一方面對腎精不足、腦髓虧虛者可以起到補腎填精的作用，使其腎精得固、髓海得充;另一方面，對瘀阻腦絡、痰濁蒙竅者起到活血化瘀、通絡滌痰的作用。2012年11月～2013年7月，我們收集了以補腎活血法理論采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)治療血管性癡呆療效對比的隨機對照文獻，對中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆的臨床療效進行系統(tǒng)評價，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 ①研究類型:隨機對照試驗、半隨機對照試驗或只要有隨機字樣而未說明具體隨機方法的臨床對照試驗，無論是否使用盲法。②研究對象:符合中醫(yī)或西醫(yī)血管性癡呆診斷標準，患者年齡、性別、種族、來源及疾病嚴重程度不限。③干預措施:治療組采用以補腎活血法為基礎的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療，對照組為單純西醫(yī)藥物治療。④結(jié)局指標:包括臨床總有效率及治療前后簡易智力狀態(tài)速檢表（MMSE）評分。療效評價標準參考文獻［1］計算臨床總有效率。⑤排除標準:臨床試驗設計有明顯錯誤或缺陷或經(jīng)相關查詢提供資料不詳者;未進行組間均衡性比較者;文中無明確排除標準或排除標準不全面者;動物實驗。

1.2 文獻檢索策略 中文檢索詞為補腎法、活血法、補腎活血法、血管性癡呆。英文檢索詞為tonifying kidney、tonifying kidney and activaing blood、activaing blood、vascular dementia、VD。采用主題檢索與自由檢索相結(jié)合的方式，計算機檢索Cochrane Library、EMBASE、MEDLINE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）數(shù)據(jù)庫（包括學位論文、會議論文等文獻）。手工檢索納入研究文獻所采用的參考文獻、國內(nèi)《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中醫(yī)雜志》等10余種中醫(yī)藥雜志。文獻截止時間為2013年7月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 由2名評價員獨立閱讀文獻，根據(jù)納入、排除標準篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，通過交叉核對討論或與第三位研究員協(xié)商解決可能的分歧。根據(jù)Cochrane評價手冊5.1.0提供的評價標準進行質(zhì)量評價:①具體隨機分配方法;②分配方案是否隱藏;③是否采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤是否選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答“否”表明高偏倚風險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風險。

1.4 評價指標 對臨床總有效率及MMSE評分進行評價。

1.5 統(tǒng)計學方法 文獻質(zhì)量評價方法采用Cochrne協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2進行Meta分析。首先進行各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗（檢驗水準為0.05），若研究結(jié)果間出現(xiàn)統(tǒng)計學同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），分析方法采用固定效應模型。反之，各研究結(jié)構間出現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型，同時根據(jù)異質(zhì)性出現(xiàn)的原因進行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖分析。連續(xù)變量采用MD作為測量指標，分類變量用OR或RD作為測量指標。上述結(jié)果均給出95%可信區(qū)間（95%CI）。若異質(zhì)性過大，則僅進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征 最初收集文獻156篇，通過閱讀文題、摘要，根據(jù)納入及排除標準，最終共納入隨機對照試驗文獻12篇［2～13］，納入文獻的基本特征見表1。納入文獻治療組、對照組總有效率及MMSE評分比較見表2。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 ①基線情況:有12篇文獻［2～13］交代基線資料具有可比性;②隨機方法:有8 篇文獻［4，6～8，10～13］只交待“隨機”等字樣，分組方法不清楚，有 4 篇文獻［2，3，5，9］采用隨機數(shù)字表法分組;③分配方案隱藏:文獻均未描述;④盲法:1篇［5］采用單盲法隨機分組，2 篇［2，3］采用雙盲，具體方法未說明，其余 9 篇［4，6～13］均未采用盲法;⑤其他:文獻均未交待失訪或退出情況。

2.3 總有效率 8 篇文獻［2～4，6，10～13］之間沒有異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），采用固定效應模型分析，采用補腎活血法以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆的總有效率高于西醫(yī)藥物治療（RR=1.35，95%CI=1.20 ～1.51，P＜0.01）。見圖 1。

2.4 MMSE 評分 12 篇文獻［2～13］之間沒有明顯異質(zhì)性（P=0.14，I2=32%），采用固定效應模型分析，采用補腎活血法以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆的MMSE評分優(yōu)于西醫(yī)藥物治療（WMD=1.90，95%CI=1.33 ～2.40，P＜0.01）。漏斗圖說明可能存在發(fā)表偏倚。見圖2。

3 討論

血管性癡呆是指因腦血管疾病造成的腦部損傷所致的獲得性智力損害［14］，目前尚無特效治療藥物。現(xiàn)代醫(yī)學治療本病以緩解與膽堿能神經(jīng)脫失相關的癥狀、提高乙酰膽堿水平為主。臨床常用藥物包括尼莫地平、雙氫麥角毒堿及多奈哌齊等。尼莫地平是鈣通道阻滯劑，可減少細胞膜鈣離子通道開放數(shù)目，保護神經(jīng)元免受多種因子的損害。雙氫麥角毒堿是一類麥角胺類藥物，能有效擴張血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，增強腦對氧和葡萄糖的攝取利用，還可增加大腦內(nèi)多巴胺的合成和釋放，有利于神經(jīng)遞質(zhì)的傳導。多奈哌齊為可逆性膽堿酯酶抑制劑，是目前惟一有循證醫(yī)學證據(jù)的西藥，可延緩和阻止神經(jīng)元變性、壞死，增加受損腦組織局部血流量。但臨床上本病的治療效果并不理想，且多數(shù)西藥價格昂貴，服藥周期較長。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻治療組、對照組總有效率及MMSE評分比較

圖1 兩組總有效率Meta分析結(jié)果

圖2 兩組MMSE評分Meta分析結(jié)果

中醫(yī)認為血管性癡呆病性屬本虛標實，虛實夾雜。腎精虧虛、瘀血阻絡是其主要病機。腎氣虛衰、鼓動無力、血運失調(diào)或腎精不足、血虧液乏、血脈不充而為瘀，即腎虛血瘀;本以腎虛為主，標以血瘀為重。中醫(yī)以補腎益氣活血法作為本病治療原則。補腎活血是補腎和活血的緊密結(jié)合，補腎而氣旺，氣旺則生精，而化瘀可使腦絡通利，血行流暢。近年研究證實，補腎活血法具有調(diào)節(jié)神經(jīng)及內(nèi)分泌的作用，可增強機體免疫力、改善血液循環(huán)，是治療各種老年病及延緩衰老的常用方法之一。研究表明，補腎活血方改善血管性癡呆主要是通過對星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子等的調(diào)節(jié)，干預腦缺血損傷的形成，起到保護受損神經(jīng)元及改善腦缺血的作用，進而改善患者的學習記憶能力。同時，補腎活血方可顯著提高癡呆大鼠的Y迷宮正確次數(shù)，降低其血清IL-2、TNF-α水平?，F(xiàn)代藥理學研究表明，補腎藥物具有提高超氧化物歧化酶活性、清除自由基、抗氧化、降脂及抗血栓的作用。活血藥物可抗自由基損傷、抗血小板聚集、擴張血管及增加腦組織血流量。以上因素均可能是補腎活血方治療血管性癡呆的藥理基礎。本研究所納入的文獻中，以補益腎精為主的中藥多為熟地黃、山茱萸、益智仁、遠志、懷牛膝和石菖蒲等，以活血化瘀為主的中藥多為當歸、川芎、桃仁、紅花、丹參和雞血藤等，在此基礎上結(jié)合辨證論治，各文獻所采用的組方或重在溫補腎陽，藥選肉蓯蓉、淫羊蕾等;或重在滋補腎陰，藥選熟地黃、山萸肉等;或重在醒腦益智，藥選石菖蒲、遠志等;久病入絡藥選水蛭、地龍等。

本研究Meta分析存在一定局限性，包括納入文獻對隨機化的描述不夠清晰，多數(shù)文獻隨機分配方案是否隱藏未描述，部分文獻未采用盲法，所納入文獻的質(zhì)量不高，結(jié)果有夸大治療組療效的嫌疑，可靠性降低，且各文獻對于對照組的處理方法不同、納入文獻的樣本量偏小，因此尚需設計嚴密實施科學的大樣本研究進一步證實。

綜上所述，采用補腎活血法理論以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆在提高總有效率、改善MMSE評分方面優(yōu)于單純西藥治療。

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