普羅布考對早期糖尿病腎病患者炎癥反應及纖維化程度的影響

李懷山，張穎麗，吳恩亮，王青青

(濱州市人民醫院，山東濱州256610)

自上世紀80年代普羅布考作為調脂藥物在臨床上應用以來，經大量藥理及臨床試驗證實，普羅布考可從多個途徑預防或延緩動脈粥樣硬化的發生、發展，且這種作用獨立于調脂作用［1］。近年有研究認為，普羅布考的抗炎作用可能對早期糖尿病腎病治療有效，但相關研究卻鮮有報道。為此，2010年5月～2013年12月，我們觀察了普羅布考對早期糖尿病腎病患者血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期我院收治的早期糖尿病腎病患者100例，均符合1999年WHO制定的關于2型糖尿病的診斷標準，且尿白蛋白排泄率(UAER)為30～300 mg/24 h。排除有風濕、類風濕關節炎病史，精神病史，4周內有感染性疾病史，肝、腎功能不正?；蛞缽男圆钫摺０措S機數字表法將患者分為觀察組、對照組各50例。其中，觀察組男28例、女22例，年齡43～70(51.3±7.2)歲，糖尿病病程5～16(9.4±1.4)年;對照組男26例、女24 例，年齡 45～75(51.7 ±7.7)歲，糖尿病病程 5～19(9.8 ±1.5)年。兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組入組前4周采用口服降糖藥或胰島素控制血糖，空腹血糖和餐后血糖分別控制在7.0、10.0 mmol/L以下，控制蛋白質的攝入，飲食均限鈉鹽;入組后給予ACEI或ARB類藥物控制血壓，將血壓控制在130/80 mmHg以下，并采用他汀類藥物調脂治療。觀察組在對照組基礎上加用普羅布考(頸復康藥業集團有限公司，國藥準字H10960161)0.5 g、2次/d。兩組均治療12周。

1.2.2 觀察指標 ①胱抑素C(Cys C)、hs-CRP、TGF-β1檢測:治療前后抽取肘靜脈血5 mL，1 500 r/min離心5 min，取上層血清保存待檢。采用酶聯免疫吸附法測定Cys C、TGF-β1，免疫比濁法測定hs-CRP。試劑盒均購于波音特生物科技南京有限公司。②UAER檢測:治療前后收集患者24 h尿液，采用法國ABX全自動尿液分析儀、免疫比濁法檢測。③不良反應觀察:觀察兩組治療12周內的不良反應，如肝、腎功能異常等。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件，計量資料以±s表示，比較采用t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清 Cys C、hs-CRP、TGF-β1和UAER比較 見表1。

表1 兩組治療前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比較(± s)

表1 兩組治療前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比較(± s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

組別 n Cys C(mg/L)UAER(mg/24h)hs-CRP(mg/L)TGF-β1(ng/mL)觀察組50治療前 1.97 ±0.58 271.6 ±25.1 6.53 ±0.96 56.4 ±7.28治療后 0.82 ±0.31＊＊#127.4 ±13.6＊＊#2.16 ±0.43＊＊#24.2 ±3.23＊＊#對照組 50治療前 1.93 ±0.51 261.3 ±24.6 6.42 ±0.93 55.1 ±7.16治療后 1.36 ±0.42* 201.2 ±18.3* 4.15 ±0.71* 39.4 ±4.91＊＊

2.2 兩組不良反應情況 對照組出現咳嗽3例，轉氨酶異常1例;觀察組出現咳嗽2例，胃腸道異常4例;均未影響治療，無其他嚴重不良反應發生。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發癥之一，是導致終末期腎病的原因之一。研究證實，糖基化終末產物的形成、炎癥、氧化應激等均參與其發生、發展。當其發展至臨床蛋白尿階段即無法逆轉，故糖尿病腎病的早期治療至關重要。以往針對糖尿病腎病的治療多采取積極的血糖、血壓控制以改善代謝狀態。近年有研究發現，腎素—血管緊張素系統(RAS)在糖尿病腎病的進展中起重要作用，ACEI和ARB類藥物能阻斷RAS，改善腎小球高灌注、高濾過，并且具有保護足細胞的作用［2］。因此，ACEI和ARB類藥物成為糖尿病腎病的首選治療藥物，但其減少尿蛋白的效果有限，臨床亟需更有效的替代藥物。

目前研究認為，糖尿病并發癥的共同基礎是氧化應激，其機制是高糖引起細胞內線粒體呼吸鏈活性氧產生增多［3］。因此，糖尿病并發癥可以采用抗氧化劑治療，緩解病情的發展［4］。普羅布考最初作為一種調脂藥物應用于臨床，它可降低血漿TC和LDL-C，使泡沫細胞內的脂質外流，還能促進TC逆轉運，從而維持細胞內TC的動態平衡。藥學實驗表明，普羅布考所含的丙丁酚是一種可攝入、蓄積于動脈內膜的抗氧化物質［5］。早期糖尿病大鼠攝入普羅布考后通過減少氧化物的的產生來減輕腎小球的病理改變［6，7］。在早期糖尿病腎病中，尿微量白蛋白是一項可以反映患者微血管病變情況的重要指標。早期糖尿病腎病患者多無血清肌酐的改變，但作為早期腎小球濾過率的指標卻已有改變，可以反映腎功能的早期改變。本研究發現，兩組治療后血清Cys C和UAER均有明顯降低，且觀察組治療后降低更明顯。因此，認為加用普羅布考后早期糖尿病腎病的尿蛋白和腎功能均有明顯改善。

hs-CRP是一個急性時相蛋白，主要反映患者的炎癥狀態，且敏感性及可靠性比較高。在糖尿病患者中，由于糖尿病的慢性炎癥和胰島素抵抗可以間接產生過多的 hs-CRP［8］，而且 hs-CRP本身通過干擾細胞信號傳導通路引起糖尿病腎病的發生、發展［9，10］。近年研究發現，細胞因子與糖尿病腎病的病理改變及臨床表現密切相關［11］。TGF-β1是纖維化的中心環節，參與細胞外基質纖維化的過程［12］，故采取有效措施抑制TGF-β1表達，能夠為緩解糖尿病腎病進展提供新的治療方案。體外實驗表明，高糖可刺激系膜細胞分泌TGF-β1［13］。因此，糖尿病腎病患者腎臟纖維化進展更快。研究表明，血清TGF-β1水平可以作為糖尿病腎病腎間質纖維化的預測因子［13］。TGF-β1在早期糖尿病患者腎小球肥大中起介導作用［14］。本研究結果顯示，兩組血清hs-CRP和TGF-β1在治療后均明顯降低，并且觀察組治療后降低更明顯。因此認為，加用普羅布考后可以更明顯減輕糖尿病腎病患者的炎癥狀態，延緩腎間質纖維化程度，值得臨床推廣應用。

［1］趙軍，李志強，楊彤.普羅布考聯合他汀類藥物治療對ACS患者血清脂聯素、血脂水平的影響［J］.中國臨床研究，2011，24(3):184-185.

［2］梁志靜，蘇聯珍，董春玲.羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病的臨床觀察［J］.西北藥學雜志，2011，26(6):458-459.

［3］Silva KC，Rosales MA，Biswas SK，et al.Diabetic retina1 neurodegeneration is associated with mitochondrial oxidative stress and is improved by an angiotensin receptor blocker in a model combining hypertension and diabetes［J］.Diabetes，2009，58(6):1382-1390.

［4］Kirkby NS，Hadoke PW，Bagnall AJ，et al.The endothelin system as a therapeutic target in cardiovascular disease:great expectations or bleak house［J］.Br J Pharmaeol，2008，153(6):1105-1119.

［5］王晏文.普羅布考對頸動脈內膜動脈粥樣硬化斑塊的影響［J］.中國醫藥導報，2007，4(19):55.

［6］Koya D，Hayashi K，Kitada M，et al.Effects of antioxidants in diabetes-induced oxidative stress in the glomeruli of diabetic rats［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14(8 Suppl 3):S250-S253.

［7］彭炎強，姜宗培，紀玉蓮，等.NADPH氧化酶抑制劑apocynin對大鼠糖尿病腎小球細胞外基質代謝的影響［J］.中華腎臟病雜志，2005，21(9):517-521.

［8］馬英麗.血清高敏C反應蛋白與2型糖尿病腎病的相關性分析［J］.海南醫學，2012，23(12):23-24.

［9］Devaraj S，Xu DY，Jialal I.C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human arotic endothelial cells:implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis［J］.Circulation，2003，107(3):398-404.

［10］羅秀忠.阿托伐他汀聯合普羅布考治療狹窄性頸動脈粥樣硬化斑塊的療效觀察［J］.中國現代醫生，2010，48(11):147-148.

［11］Ibrahim S，Rashed L.Estimation of transforming growth factor-beta 1 as a marker of renal iniury in typeⅡ diabetes mellitus［J］.Saudi Med J，2007，28(4):519-523.

［12］Chiarelli F，Gaspari S，Marcovecchio ML.Role of growth factors in diabetic kidney disease［J］.Horm Metab Res，2009，41(8):585-593.

［13］施海濤，王雪峰，董春玲，等.冬蟲夏草提取物對糖尿病腎病及腎小球系膜細胞 TGF-β1基因的影響［J］.中醫藥學報，2013，41(3):154-155.

［14］李海霞，楊紅云，徐國賓，等.2型糖尿病患者血清蛋白尿與腎小球濾過率的關聯性及臨床相關危險因素分析［J］.中國全科醫學，2010，13(9B):2906-2909.