雄激素非依賴性前列腺癌的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療探討

賈曉玲等

關(guān)鍵詞：前列腺癌；雄激素；非依賴

中圖分類號(hào)：R737文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2014）10-0091-03

在歐美國(guó)家中，前列腺癌發(fā)病率已超過肺癌列居第一位，在我國(guó)，隨著人口老齡化檢測(cè)水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變等諸多因素，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在全球范圍內(nèi)，前列腺癌位居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，僅次于肺癌[1]。前列腺癌的早期階段是雄激素依賴的，但是經(jīng)過12～18個(gè)月其對(duì)雄激素產(chǎn)生耐藥，逐漸進(jìn)展為AIPC，病情不斷惡化，成為臨床治療的難點(diǎn)。下面就目前的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療做一綜述。

1中醫(yī)治療

腫瘤細(xì)胞的兩大特征是細(xì)胞周期異常和細(xì)胞轉(zhuǎn)移，細(xì)胞周期異常與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān)[2]，細(xì)胞轉(zhuǎn)移則與腫瘤細(xì)胞的種植、遷移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。近年來在針對(duì)AIPC這一難治性疾病時(shí)，中醫(yī)在單藥提取物及中藥復(fù)方兩個(gè)方面的研究較多。通過多方面研究發(fā)現(xiàn)中藥在阻滯AIPC腫瘤細(xì)胞周期和抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了一定的優(yōu)勢(shì)。

11單藥提取物

111薄荷醇TRPM8可以編碼一種Ca+通道蛋白，薄荷醇是TRPM8的特異性激動(dòng)劑。在實(shí)驗(yàn)中薄荷醇可以通過刺激TRPM8高表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca+內(nèi)流，使Ca+穩(wěn)態(tài)紊亂，從而減少AIPC細(xì)胞DU-145的數(shù)量[3]。王永志等[4]也發(fā)現(xiàn)薄荷醇可以將AIPC細(xì)胞DU-145周期阻滯于G0/G1期，并且抑制DU-145細(xì)胞的遷移。

112鹽酸川芎嗪PC-3細(xì)胞株是AIPC轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞，而鹽酸川芎嗪可以通過對(duì)PC-3細(xì)胞株的干預(yù)而達(dá)到治療腫瘤的目的。大量的研究表明腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入血液后會(huì)激活血液的凝血機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤癌栓形成，進(jìn)一步誘導(dǎo)血液高凝[5]。王生等[6]用實(shí)驗(yàn)闡述了川芎嗪通過干預(yù)引起腫瘤細(xì)胞高凝狀態(tài)的因子，而改善腫瘤介導(dǎo)的高凝狀態(tài)。另外也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)鹽酸川芎嗪作用48 h時(shí)，PC-3細(xì)胞的IC50是25 mg/mL，當(dāng)作用72h時(shí)，PC-3細(xì)胞的IC50是2 mg/mL，這就說明鹽酸川芎嗪治療AIPC的機(jī)制是能有效的直接抑制PC-3細(xì)胞的增殖，增加其凋亡，且具有明顯的時(shí)間和劑量依賴性。本研究還發(fā)現(xiàn)用鹽酸川芎嗪處理PC-3細(xì)胞之后Akt及P-Akt的蛋白水平明顯下降，這說明P13k/Akt信號(hào)通路參與AIPC發(fā)生發(fā)展的調(diào)控，因此鹽酸川芎嗪的抗AIPC作用是抑制Akt的活性，從而下調(diào)其下游信號(hào)通路，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[7]。

113苦參堿B淋巴細(xì)胞瘤-2基因簡(jiǎn)稱Bcl-2，是細(xì)胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一[8]，Bc1-2蛋白和Bax蛋白均屬于Bc1-2家族，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白，二者蛋白水平的高低與凋亡調(diào)控直接相關(guān)[9]，Bcl-2可以通過抑制細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞生存期參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[10～11]。caspase3是參與細(xì)胞凋亡的蛋白酶[12]通過對(duì)AIPC的病因機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)在AIPC細(xì)胞株中Bcl-2的表達(dá)是降低的[13]，Bcl-2低表達(dá)引起細(xì)胞凋亡減少，所以導(dǎo)致AIPC的發(fā)生。通過研究苦參堿可以上調(diào)caspase3的表達(dá)，使Bax的表達(dá)增加，Bc1-2的表達(dá)下降，從而抑制AIPC細(xì)胞株P(guān)C-3細(xì)胞的增殖，減慢了腫瘤的增長(zhǎng)速度，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示這種調(diào)控與苦參堿的濃度相關(guān)[14]。

114青蒿素衍生物青蒿素衍生物是自植物中提取的，其不但是抗瘧新藥，在體內(nèi)外也具有一定的抗腫瘤功效，且對(duì)人體具有相對(duì)較低的毒性[15～16]。雙青蒿素（DHA）較青蒿素具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性[17]，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青蒿素可以下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，提高Bax的表達(dá)，將PC-3細(xì)胞阻滯于G1/S期，然后再誘導(dǎo)其凋亡，通過這兩種途徑延緩疾病的進(jìn)展[18]。雙青蒿素（DHA）也可以誘導(dǎo)AIPC細(xì)胞PC-3的凋亡，且具有時(shí)間和劑量依賴性[19]。DHA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制亦是改變凋亡相關(guān)蛋白（如：Bax表達(dá)增加，Bcl-2、VEGF表達(dá)下降）來促進(jìn)PC-3細(xì)胞凋亡，且發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的最顯著濃度為200μmol/L[20]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)mTOR在前列腺的生長(zhǎng)和分化中起著重要作用，當(dāng)mTOR被阻斷時(shí)則前列腺不能正常的發(fā)育和分化，而是異形分化和增殖，最終導(dǎo)致腫瘤的形成[21]。在AIPC中mTOR的表達(dá)是下降的[22]，因此上調(diào)mTOR的表達(dá)可以延緩疾病的進(jìn)展成為研究的焦點(diǎn)。耿云震等[23]通過實(shí)驗(yàn)證明雙青蒿素可以上調(diào)并激活A(yù)IPC細(xì)胞C4-2B中的mTOR，促使其核異位，從而抑制AIPC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并降低其分化。通過上述研究表明青蒿素不但在抗瘧方面有明顯的療效，在治療腫瘤疾病上也具有一定的發(fā)展前景。

145補(bǔ)骨脂定研究發(fā)現(xiàn)通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路可以抑制Bcl-2的上調(diào)[24]，而抑制NF-κB可以下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，這兩種途徑都可以使Bcl-2蛋白低表達(dá)。Ranga等在幾年前就提出自本草植物補(bǔ)骨脂中提取的補(bǔ)骨脂定在治療AIPC方面有一定的療效[25]，而Kumar等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)骨脂定可以通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路，協(xié)同誘導(dǎo)AIPC細(xì)胞PC-3和DU-145的凋亡[26]，因此補(bǔ)骨脂定的多途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡在治療AIPC方面有很廣闊的發(fā)展空間。

中藥提取物成為目前中醫(yī)藥發(fā)展的一個(gè)趨勢(shì)，是通過對(duì)中藥的成分分析，將其有效成分提取出來應(yīng)用到臨床或?qū)嶒?yàn)中，其治療疾病的機(jī)理是針對(duì)特定的生物途徑具有促進(jìn)或者抑制作用，從而減輕或者延緩疾病的進(jìn)展。

12中藥復(fù)方當(dāng)前列腺癌發(fā)展到AIPC已屬晚期，根據(jù)中醫(yī)理論不難得出“病久必虛”，毒邪進(jìn)一步侵襲，久之動(dòng)搖人體先天和后天之本，發(fā)展為脾腎陰陽(yáng)兩虛，虛則氣血運(yùn)行失司，痰濁、氣滯、血瘀趁機(jī)投隙，故本病的病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜[27]。黃劍華等[28]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方含藥血清對(duì)AIPC細(xì)胞系PC-3具有明顯的抑制作用，實(shí)驗(yàn)中用了3組復(fù)方中藥，第1組方藥組成：白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、莪術(shù)；第2組方藥組成：白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、莪術(shù)、三棱、皂角刺；第3組方藥組成：白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、莪術(shù)、三棱、皂角刺、黨參、白術(shù)、云苓、生黃芪、甘草。通過對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，第1組的療效優(yōu)于第2組，第3組的療效與空白對(duì)照組無明顯的差別。結(jié)論是，中藥復(fù)方一和中藥復(fù)方二在體外有顯著的抑制AIPC細(xì)胞PC-3增殖和誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞凋亡的作用，而中藥復(fù)方三則無明顯的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用。這就體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的重要性，要根據(jù)所辨的證去指導(dǎo)臨床用藥，本實(shí)驗(yàn)中藥復(fù)方三加入了益氣健脾藥，但是所接受實(shí)驗(yàn)的小鼠都是健康的，不存在脾氣虧虛的因素，所以在臨床應(yīng)用中藥時(shí)要因人而異，有針對(duì)性。楊卲波等[29]應(yīng)用菊藻丸含藥血清來探討其對(duì)AIPC細(xì)胞PC-3的影響，具體藥物為野菊花、海藻、馬錢子、山豆根、黃柏、黃連、莪術(shù)等，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高、中劑量的含藥血清可抑制PC-3的生長(zhǎng)，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)其作用機(jī)制也會(huì)增強(qiáng)，低劑量的含藥血清抑制作用不明顯，結(jié)果表明菊藻丸對(duì)PC-3細(xì)胞具有一定的抑制作用，且存在量效和時(shí)效關(guān)系。通過對(duì)菊藻丸的藥理研究[30]發(fā)現(xiàn)，菊藻丸具有一定的細(xì)胞毒性，其通過提高或保護(hù)機(jī)體NK細(xì)胞活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。郭文賢[31]通過對(duì)川龍抑癌湯的研究發(fā)現(xiàn)，其在治療正氣虧虛，瘀毒阻絡(luò)型AIPC方面療效顯著，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：血PSA值在治療前后的改變。川龍抑癌湯組成：川芎3 g，地龍15 g，莪術(shù)15 g，紅花10 g，靈芝孢子10 g（沖服），三七末3 g（沖服），大青葉10 g，服法：水煎服150 mL，早晚分服，療程為3個(gè)月，在服藥期間停用其他相關(guān)藥物。納入本實(shí)驗(yàn)的患者有20例，經(jīng)過3個(gè)月的治療，14例患者PSA值明顯下降，由治療前的（4916±3015）降低到治療后的（1814±134）；6例患者無明顯改變，因此治療的總有效率為70%，表明川龍抑癌湯對(duì)正氣虧虛、瘀毒阻絡(luò)型雄激素非依賴性前列腺癌有明顯的療效，能夠抑制其疾病進(jìn)程。endprint

王樹聲等[32]認(rèn)為AIPC是正氣受損，毒邪擴(kuò)散，導(dǎo)致患者膏肓，出現(xiàn)（脾腎）陰陽(yáng)兩虛的證候?yàn)橹鳌Ｒ虼酥委熞越∑⒀a(bǔ)腎，扶正抑瘤為主，具體處方：黃芪20 g，太子參20 g，黃精15 g，巴戟 15 g，龜板 15 g，半枝蓮 15 g，澤蘭 10 g，枸杞子10 g，灸甘草5 g，陳皮5 g，在此中藥湯劑基礎(chǔ)上輔以參芪扶正液靜滴。經(jīng)治療患者與療前相比PSA水平、VAS疼痛評(píng)分都有明顯的改善。

3中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療是目前醫(yī)學(xué)界的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)，尤其對(duì)于慢性難治性疾病，中醫(yī)在辨證調(diào)理的基礎(chǔ)上，可以減少西醫(yī)的毒副作用，兩者結(jié)合往往會(huì)收到良好的治療效果。

本實(shí)驗(yàn)研究的是AIPC患者在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用前列消癥湯治療[33]。西醫(yī)方法為藥物去勢(shì)治療、抗雄激素治療、雙磷酸鹽（針對(duì)骨轉(zhuǎn)移），中醫(yī)具體藥物為生薏苡仁40 g，炙黃芪15 g，黃精15 g，白花蛇舌草15 g，土貝母15 g，莪術(shù)10 g，豬苓10 g。經(jīng)過3個(gè)月治療后，西醫(yī)治療組證候評(píng)分由（171+26）下降至（161+28）；在中西醫(yī)治療組由（173±26）下降至（141±22）。結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合組療效優(yōu)于西醫(yī)組，使患者的總體狀況得到了改善，潛在地改善著疾病的轉(zhuǎn)歸。

AIPC患者都會(huì)存在一系列的激素及放化療毒副反應(yīng)，而中醫(yī)卻可以減輕這種毒副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，實(shí)驗(yàn)[34]中用的是抗癌基本方，由生黃芪、巴戟天補(bǔ)益正氣，枸杞子、制何首烏、白芍、熟地以滋陰降火，七葉一枝花、白花蛇舌草、炮山甲、制大黃、黃柏、知母、土茯苓等解毒散結(jié)為主，綜合全方可緩解患者癥狀，減輕藥物毒副作用，特別是減輕激素帶來的副作用效果明顯，并提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)患者體質(zhì)。

4結(jié)語(yǔ)

AIPC具有難治性，進(jìn)展快、預(yù)期療效差、生存期短、患者生活質(zhì)量低下等特點(diǎn)，因此備受國(guó)內(nèi)外的關(guān)注，中醫(yī)通過單藥提取物、復(fù)方，結(jié)合中醫(yī)的辨證論治對(duì)此疾病有了一定的認(rèn)識(shí)和了解，但是其在證治分型方面還需要加強(qiáng)，以更好的指導(dǎo)臨床。中西醫(yī)結(jié)合可以減輕內(nèi)分泌及放化療的毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量，顯示了中西醫(yī)結(jié)合在治療AIPC方面的較好前景，是我們未來努力的方向。

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（收稿日期：2014-06-30）endprint