一份全腸外營養液的穩定性影響考察

高哲，趙青威，楊志海，胡燕，張相宜

浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江 杭州 310003

全胃腸外營養(Total Parenteral Nutrition，簡稱TPN)是用周圍靜脈或中心靜脈插管的輸液技術輸入氨基酸、糖、脂肪、電解質及微量元素，對于不能經消化道攝取營養或長期攝入量不足處于消耗狀態的病人的一種方法[1]。TPN已廣泛應用于臨床，凡是有營養不良或有營養不良可能，并且無胃腸功能的患者都是腸外營養的適應證。

2014年2月，本院感染病房吳XX，醫生開具的一份TPN處方多次出現分層析出現象。由于TPN 液成分復雜，多種成分的混合所帶來的相互作用會對TPN液的穩定性造成影響，因此在配制和貯存過程中，應嚴格遵循原則進行。葡萄糖濃度、pH 值、電解質、溫度等均可能對TPN 液尤其是脂肪乳劑的穩定性造成影響。目前，pH 值和一價電解質濃度對TPN液穩定性的影響情況國內鮮有報道。本文考察了不同混合順序下TPN 液pH值變化以及一價電解質(以Na+為例)濃度對該TPN液穩定性的影響，為今后同類TPN處方的穩定性提供參考。

表1 TPN的配制處方Tab 1 prescription of TPN solutions

1 試藥與儀器

10%葡萄糖注射液(四川科倫藥業，規格：250mL/瓶，批號：N13112101-1)；脂肪乳注射液30%(四川科倫藥業，規格：250mL/瓶，批號：F13091701-1)；10%濃氯化鈉注射液(上海旭東海普藥業，規格：10mL/支，批號：FC14109)；10%氯化鉀注射液(中國大冢制藥，規格：10mL/支，批號：3J74K2)；復方氨基酸注射液(18AA-Ш)(天津天安藥業，規格：250mL/瓶，批號：201311173)；復方氨基酸注射液(18AA-II)(華瑞制藥有限公司，規格：250mL/瓶，批號：80GL020)；復合維生素(成都天臺山制藥，規格：盒，批號：131218)。FE20-FiveEasy? pH計(METTLER-TOLEDO梅特勒-托利多公司)。

2 方法與結果

2.1 配制處方 共分6組，各組具體處方詳見表1。其中，組1 為基本處方，組2更換了等濃度的復方氨基酸注射液。以組1處方為模版，組3～6加入一價電解質(Na+離子)配成終濃度分別為100、150、200、250mmol/L，考察一價電解質對TPN穩定性的影響。

2.2 配制方法 TPN 液需按無菌技術進行配制操作，組1各成分的加入順序按照TPN 液常用配制法[1]：將微量元素和磷酸鹽加入氨基酸中；電解質、胰島素、水溶性維生素加入葡萄糖中；脂溶性維生素加入脂肪乳中；將氨基酸、葡萄糖分別經注入三升袋中，肉眼檢查無沉淀；將脂肪乳加入三升袋，不斷振搖混勻，即得。組1、組2各配制2份，測試不同配制順序下各步驟溶液pH值。

2.3 測定方法 每組TPN 液分別在配制后即刻和室溫( 20℃～ 22℃) 下貯存0、12、24h 后取樣作下列檢查：測pH 值經時變化；肉眼觀察TPN 液外觀經時變化。

2.4 析出物的鑒別 取本品2mL，置小試管中，加74%(v/v)硫酸溶液2mL，緩緩加熱至溶液呈現淺棕色，放冷，沿管壁加10%重鉻酸鉀溶液1mL，輕輕振搖，在二液層界面應出現一藍色環。

2.5 結果

2.5.1 pH值經時變化 TPN 液的pH 值在24h 內均未發生明顯變化，始終維持在一定范圍內，具體情況詳見表2。

2.5.2 外觀經時變化 6組pH 值在24h 內，同樣處方比例下，組1加入復方氨基酸注射液(18AA-III)的出現分層現象，組2加入復方氨基酸注射液(18AAII)的未發生明顯變化；組3-6加入Na+終濃度100、150、200、250mmol/L的TPN液24h后均未出現分層析出現象。具體情況詳見表3。

2.5.3析出物的鑒別 通過脂肪乳的定性鑒別試驗，析出物的結果顯示為陽性反應，因此提示組1的TPN液體系不穩定，導致水油分離因此脂肪乳析出。

圖1 析出物鑒別示意圖Ⅰ：脂肪乳注射液，Ⅱ：析出物，結果提示析出物為脂肪乳Fig 1 Identification of the precipitatesI. Fat emulsion injection; II. Precipitate, result suggests fat emulsion

表2 TPN各步驟pH值變化情況Tab 2 pH values of TPN solutions under each preparation step

表3 外觀經時變化Tab 3 appearance changes with time

3 討論

該TPN處方不同配制步驟的各pH值均在正常范圍內，該兩種配制方法在pH值變化上沒有區別。測試了僅灌注純化水的TPN軟袋，得到純化水的pH為5.84，提示包材TPN軟袋對TPN混合液無影響；已分層析出的TPN液pH為5.52。使用復方氨基酸(18AA-II)代替復方氨基酸(18AA-III)，其他成分比例條件不變，未出現分層。復方氨基酸(18AA-II)的pH為6.06比復方氨基酸(18AA-III)的原始pH 5.61高，可能使整個TPN體系更穩定。本試驗中，24h內4 組加入電解質的TPN 液24h 內pH 值均保持在穩定的范圍內，未出現不穩定現象，故24h 內輸注是相對安全可靠的。

加入電解質的TPN 液穩定性受到一定程度的影響，其主要是對脂肪乳穩定性的影響。乳劑屬熱力學不穩定的非均勻相分散體系，容易發生分層、絮凝、轉相、合并與破裂等變化。因為脂肪乳劑中磷脂分子具有兩親性，即同一磷脂分子有親水和疏水兩極，故能在脂肪顆粒周圍形成薄膜，使脂粒之間互相分離。同時，磷脂使脂粒表面產生-35mV 的ξ電位，構成能量屏障，使脂粒互相排斥。這兩種屏障作用均可使脂粒難于聚集以致融合，從而維持脂肪乳的穩定性。一旦ξ電位發生改變，屏障被破壞，勢必導致脂肪乳劑發生上述不穩定變化。這可能是因為脂肪顆粒表面磷脂帶負電荷，1 價電解質如Na+、K+可與之結合并中和，引起脂肪乳劑ξ電位改變, 從而使穩定性發生變化[2]，TPN 液的最終pH值決定著脂肪乳的物理穩定性。較為穩定的TPN 液pH 值在5.0～ 6.0 之間，當pH 值下降至5.0以下時，脂肪乳液將完全喪失其穩定性，變為乳黃色，液滴邊緣不規則[3]。

Black等[4]報道，當TPN溶液中(電解質)的一價陽離子Na+為200mmol/L，K+為100mmol/L時，將導致脂肪乳喪失穩定性。組3～組6將一價電解質Na+配制成終濃度100、150、200、250mmol/L，表示該份TPN處方Na+250mmol/L以內性質穩定。但是高滲液可使脂肪顆粒產生凝聚，使脂肪顆粒間的空隙消失，致使部分脂肪顆粒表層受破壞，營養液被破壞。據報道嚴重低鈉血癥糾正過快時，可引起腦尤其是腦橋脫髓鞘病變，此系快進高滲鹽水后使細胞外液滲透壓升高，引起神經元髓磷脂脫落所致，癥狀常在低鈉血癥快速糾正后2～6 d出現，表現為行為異常、意識障礙等，此癥狀常為不可逆，嚴重時可死亡。因此在治療過程中應遵循Na+小于100mmol/L，密切隨訪血清鈉，判斷容量狀態，以評估治療反應，防止副作用發生。所以醫院應總結臨床資料并及時評價全腸外營養液的療效，制定更合理安全的配方，進一步提高臨床療效和減少并發癥的發生。

[1] 曹偉新. 臨床營養新概念與新技術[M]. 北京:人民軍醫出版社,2002:87.

[2] 尹明蘭,史海雯,董玉勇.腸外營養液配制技術及穩定性考察[J].天津藥學,2003,15(5):17-18.

[3] Singleton WS, Brown ML, Zeringue HJ. A method for adsorbent fractionation of cottonseed oil for experimental intravenous fat emulsions[J]. J Am Oil Chem Soc. 1966, 43(10):592-5.

[4] Black CD, Popovich NG. A study of intravenous emulsion compatibility: effects of dextrose, amino acids, and selected electrolytes[J]. Drug IntellClia Pharm, 1981, 15(3):184-193.