將健康事業進行到底——記重慶萊美藥業股份有限公司副總經理唐小海

本刊記者 王 輝

近日，由重慶萊美藥業股份有限公司（以下簡稱萊美）推出的“納米炭混懸注射液的研發與應用”被授予2013年度中國商業聯合會科學技術一等獎。

此時，距離萊美開始研發納米炭混懸注射液（商品名：卡納琳）已經過去了15年。15年，蘊涵著萊美從誕生到上市的成長歷程，也寄寓了萊美人對藥物創新研發的耐心和守護。正如萊美副總經理唐小海博士所說，他們認準了的事，就一定努力去做到。

創新起步于納米炭

唐小海真正接觸到納米炭是在日本。

1987年唐小海從華西醫科大學畢業后, 被分配到四川省腫瘤醫院從事腫瘤臨床工作。1992年，他以研修員的身份被選派至日本國立癌癥中心。1997年，他開始了第二次研修。一年期滿后，被推薦至日本東京大學醫學部任研究員。

“在日本，納米炭混懸注射液就是一個醫生想出來的制劑。”唐小海說，“它的機理很簡單，最初的研究就是源自印第安墨水。”

該研究使用日本三菱化學株式會社的40號炭黑（CH40）為原料制備納米炭混懸注射液，注射到局部后，將淋巴結染成黑色，達到淋巴示蹤后，納米炭隨染黑的淋巴結在手術中被清除，體內停留時間短，僅用藥1次，不會蓄積造成長期毒性。如今，CH40在日本比較普遍地應用于惡性腫瘤的淋巴結清掃術，還進行淋巴靶向化療，對淋巴轉移有確切療效。而且，沒有任何有關嚴重毒性反應的文獻報告。

“但是一直以來，日本的CH40也只是院內制劑，并沒有進行正規系統的新藥注冊研究。自日本之后，幾乎沒有國家進行追蹤研發。”1999年，唐小海在回國期間遇到了創業初有成效的校友邱宇，一拍即合之下，加入萊美的前身成都市藥友科技發展有限公司，繼續研究納米炭混懸注射液。

“天然氣不完全燃燒產生的炭黑有很多雜質，甚至致癌雜質。我們要對此加以純化。”不僅如此，他當時未竟的工作中還涉及納米炭混懸組合物的分散問題。

“我們在日本用的機器是三輥研磨,密封性能不太好，很難達到設計要求。回來后，我們就開始改用振動磨。”雖然說得容易，唐小海他們還是經過了長時間的摸索。最初，他們與國家粉體研究中心合作，分散磨細的效果并不好，后來他們發現有一種振動磨似乎更符合要求。經過反復試驗和不斷改進,他們建立了一套完善的制劑生產工藝。

根據我們的身體組織結構，毛細血管的內皮細胞間隙很小，只有30～50納米，毛細血管內還有完整的基膜，而毛細淋巴管的內皮細胞是成疊瓦式排列，細胞間隙為120～500納米，且毛細淋巴管內的基膜是不完整的。所以，如果制成的納米炭團粒直徑能大于100納米，就能只進入毛細淋巴管，而不進入毛細血管。“將納米炭顆粒打入腫瘤周圍，循著引流淋巴運動，就能將腫瘤的引流淋巴結顯現出來。因為與人體組織結構的粉紅或紅色不同，我們的混懸顆粒是黑色的，幫助醫生更清楚地看到淋巴組織。” 唐小海說，“但是炭黑直徑只有21納米，并且容易不斷聚集，凝集成塊，失去淋巴趨向性。我們通過設備和特殊工藝使之分散成五六個小顆粒組成的團粒，以滿足要求。”借助振動磨分散法，他們可以使納米炭顆粒粒徑90%以上保持在150納米。

同時，卡納琳可將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤周圍的淋巴結轉移灶，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，提高療效、減少毒副作用。

而今，萊美的納米炭混懸注射液（商品名：卡納琳）也成為唯一一個獲得CFDA批準上市的淋巴示蹤劑。

打造“品質萊美”的名牌

一個新藥的研制周期有多長是不可預料的。萊美懂得這一點。從1999年成立起，公司就制定了腳踏實地的路線，仿制和創新相結合，創立優質、高效、專業的醫藥品牌。

自成立以來，萊美投入近2億元用于研發，不僅建有“重慶萊美藥業技術中心”和“萊美——四川大學聯合實驗室”，同時擁有重慶市“市級企業技術中心”和與美國上市公司美國賽金藥業共同組建的“重慶市藥物質量控制工程技術研究中心”。在人才配比上，擁有博士、碩士等國內外引進的專業技術人才200多人，形成了以淋巴示蹤、淋巴靶向化療和腫瘤靶向化療的納米藥物技術為代表的自主創新研發平臺，以微米、納米分散技術及無菌原料藥制備技術為代表的科研轉化技術平臺，和以抗感染藥和特色專科用藥為代表的新藥仿制平臺，成功申請專利359項，新藥申報在重慶市乃至全國名列前茅。

然而作為創新第一箭的卡納琳，上市后的銷路并不太好，“原本定位在中心城市的大醫院，但是很多大城市的醫生經驗足夠，覺得卡納琳可有可無。”唐小海說。當時國際上有重量的相關論文極少，沒有論據佐證，萊美這樣一個當時的本土非著名企業推廣這樣一款新藥確實受到不少質疑。

轉機也在悄然出現。華西醫院甲乳外科主任朱精強教授在臨床研究中發現，應用卡納琳在做甲狀腺癌手術時，納米炭可以讓甲狀腺和周圍淋巴結黑染，但甲狀旁腺始終不黑染。朱精強教授把這種現象稱為“納米炭對甲狀旁腺的負顯影”。這為臨床醫生提供了一個保護甲狀旁腺的簡便而有效的新方法。這一重大發現推動了國內外對“卡納琳”的了解和認識，而其年銷量也有了很大突破。“現在，美國發現卡納琳可以做載體化療。隨著國際關注度也越來越高，我們的優勢就在于已經有現成的產品在市場上銷售。”萊美并沒有滿足于既成的產品，他們還希望做出延伸和拓展。“納米炭材料還有很多優勢。”唐小海舉例說，與人體自身組織相比，它對紅外線的吸收率更高。在紅外線的照射下，它的升溫程度也更高，如果加以利用，就可以在手術前用熱像儀觀察到腫瘤的具體轉移程度。“溫度升到41～42℃時，腫瘤會凋亡，可以借此來做熱療。或者再進一步加入化療藥物升溫，進行熱化療。”理想的可能性很多，現實與之的距離還很遠，然而無論前方如何，萊美也愿意一試。如今，他們更多的精力放在1.1類新藥果膠阿霉素研發上，該新藥將阿霉素偶聯上大分子,制備成納米顆粒,使得心肌細胞不容易攝入,從而克服阿霉素固有的心臟毒性,另一方面,腫瘤細胞容易吞噬納米顆粒,達到增效減毒的效果,希望能在不遠的未來取得更深一步的進展。

與萊美的創新開拓精神相匹配的，是它不斷的發展與壯大。2009年10月，萊美在深圳證券交易所創業板掛牌上市（股票代碼:300006）。公司逐漸從“重慶市高新技術企業創新十強”，邁入“國家生物產業基地龍頭企業”、“國家火炬計劃重點高新技術企業”、“國家級創新型（試點）企業”、“中國醫藥研發產品線最佳工業企業”行列，成長為一家集科研、生產、銷售于一體的高新技術醫藥企業。

自2010年起，萊美先后收購了湖南康源制藥、四川禾正制藥等六個全資子公司和三個控股子公司，擁有員工2069名，公司注冊資金也發展到2.02億元。在富饒的巴蜀之地，萊美將以自成一家的特色，在質量和創新的保駕護航之下，繼續為了健康事業而奮斗！