胰島素泵對(duì)糖尿病患者圍術(shù)期血糖控制效果的Meta分析

李錚 李競(jìng)(等)

[摘要] 目的 分析國(guó)內(nèi)糖尿病患者圍術(shù)期應(yīng)用持續(xù)皮下注射胰島素（CSII）與多次皮下注射胰島素（MSII）控制血糖的效果。 方法 計(jì)算機(jī)檢索2000年1月～2014年3月萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的圍術(shù)期糖尿病患者應(yīng)用CSII與MSII控制血糖療效比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床對(duì)照試驗(yàn)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件RevMan 5.1對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 檢索共納入12篇文獻(xiàn)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)9篇，臨床同期對(duì)照試驗(yàn)3篇，合計(jì)1286例患者。Meta分析結(jié)果顯示：CSII組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間與MSII組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = -2.29，95%CI（-3.22，-1.37），P < 0.000 01]，達(dá)標(biāo)時(shí)間CSII組少于MSII組。兩組間住院時(shí)間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD = -0.85，95%CI（-1.00，-0.70），P < 0.000 01]，住院時(shí)間CSII組少于MSII組。兩組患者胰島素用量差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = -12.31，95%CI（-17.06，-7.66），P < 0.0001]，CSII組患者胰島素用量少于MSII組患者。兩組間低血糖發(fā)生情況差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = -0.28，95%CI（0.19，0.41），P < 0.0001]，CSII組患者低血糖發(fā)生情況少于MSII組患者。兩組傷口延遲愈合情況差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 0.04，95%CI（0.01，0.21），P = 0.0001]，CSII組傷口延遲愈合患者數(shù)少于MSII組。 結(jié)論 CSII與MSII相比有達(dá)標(biāo)時(shí)間短、住院時(shí)間短、胰島素用量少、低血糖及傷口延遲愈合發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，使患者能盡早手術(shù)、盡早離院，有助于患者的身體恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病；圍術(shù)期；持續(xù)皮下胰島素注射；多次皮下胰島素注射；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）10（b）-0055-06

Comparison between subcutaneous insulin infusion and multiple subcutaneous insulin injection therapy for perioperative diabetics of Chinese literature Meta-analysis

LI Zheng LI Jing▲ XU Xiaoyi XIE Min

Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficiency and safety of two blood glucose control treatments， continuous subcutaneous insulin infusion （CSII） and multiple subcutaneous insulin injection（MSII）， to find a better way to control the blood glucose of diabetes mellitus patients during perioperation period. Methods The China Info， CNKI， CBM published between January 2000 and March 2014 were searched using a defined search strategy， randomized controlled trails and controlled clinical trials of comparing CSII with MSII for diabetes patients during preoperative period were concluded. The Cochrane collaboration's RevMan5.1 was used for Meta analysis. Results 12 controlled clinical trials （9 randomized controlled experiment， 3 same period clinical controlled trials） were included， totally 1286 patients. The Meta-analysis showed that： there were significant differences in the average time for targeting blood glucose between the two groups [WMD = -2.29， 95%CI（-3.22， -1.37）， P < 0.000 01]， the CSII group was shorter than MSII group. There were significant differences in hospitalization time between the two groups [SMD = -0.85， 95%CI （-1.00， -0.70）， P < 0.000 01]， the CSII group was shorter than MSII group. There were significant differences in the dosage of insulin between the two groups [WMD = -12.31， 95%CI （-17.06， -7.66）， P < 0.0001]， the CSII group was less than MSII group. There were significant differences between two groups in the rate of hypoglycemia [OR = -0.28， 95%CI （0.19， 0.41）， P < 0.0001] and the rate of the delayed wound healing [OR = 0.04， 95%CI （0.01， 0.21）， P = 0.0001]， the CSII group were less than MSII group in both of them. Conclusion Compared with the MSII， CSII has some advantages， the average time for targeting blood glucose， duration of hospital stay and dosage of insulin are less， which makes the patients able to have their operation earlier， leave the hospital earlier， and help the body recover. Besides， the hypoglycemia incidence and the delayed wound healing incidence are decreased in CSII as compared with MSII.

[Key words] Diabetes mellitus； Perioperation； CSII； MSII； Meta analysis

隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高與人口老齡化的出現(xiàn)，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的發(fā)病率迅速增長(zhǎng)，罹患外科疾病需要手術(shù)治療的糖尿病患者也在增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有高達(dá)50%的糖尿病患者在一生中會(huì)經(jīng)受一次手術(shù)[1]。如何控制血糖，直接影響到手術(shù)能否順利進(jìn)行，乃至預(yù)后的好壞。在以前，圍術(shù)期患者往往選擇多次皮下注射胰島素（multi-subcutaneous insulin injection，MSII）控制血糖，自持續(xù)皮下注射胰島素（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII），即胰島素泵，在我國(guó)出現(xiàn)后，因?yàn)槠淠芨玫啬M人體胰島素分泌，已逐漸應(yīng)用于糖尿病圍術(shù)期患者。由于持續(xù)胰島素注射發(fā)展時(shí)間較短，以往的臨床研究大多局限在單純的病例報(bào)道或者小樣本的效果與預(yù)后分析。本文從循證醫(yī)學(xué)角度對(duì)糖尿病患者圍術(shù)期應(yīng)用CSII與MSII控制血糖的效果及安全性進(jìn)行了Meta分析，評(píng)價(jià)糖尿病患者圍術(shù)期CSII與MSII的有效性和安全性，為臨床醫(yī)生控制糖尿病圍術(shù)期患者血糖提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），收集了2000年1月～2014年3月國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的所有有關(guān)比較糖尿病患者圍術(shù)期CSII與MSII效果及預(yù)后的文獻(xiàn)。檢索的關(guān)鍵詞為：糖尿病、圍術(shù)期、皮下注射胰島素、胰島素泵。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①各文獻(xiàn)的研究方法相似：比較糖尿病患者圍術(shù)期CSII與MSII效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和非隨機(jī)的同期對(duì)照臨床試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。如果未能找到相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，則納入非隨機(jī)的同期對(duì)照臨床試驗(yàn)。②研究文獻(xiàn)有相同的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)）[2]及手術(shù)可接受的血糖控制范圍（空腹血糖在7.25～8.34 mmol/L）[3]。③研究文獻(xiàn)有相同的結(jié)局指標(biāo)：達(dá)標(biāo)時(shí)間、住院時(shí)間、胰島素用量、低血糖發(fā)生率、傷口愈合情況等。④有完整的原始數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①資料的原始數(shù)據(jù)不完整、未能獲得補(bǔ)充數(shù)據(jù)；②重復(fù)報(bào)道；③綜述或者系統(tǒng)評(píng)價(jià)；④文獻(xiàn)未設(shè)置對(duì)照組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文的統(tǒng)計(jì)軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)（Q檢驗(yàn)），如果各文獻(xiàn)為同質(zhì)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如果存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。統(tǒng)計(jì)分析給出Meta分析的森林圖，對(duì)于二分類變量采用合并的比值比（OR值）及其95%可信區(qū)間，對(duì)于度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD），而對(duì)于度量衡單位不同的連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD），并給出其95%可信區(qū)間。為了評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，采用倒漏斗圖（funnel plot）的方法了解文獻(xiàn)可能存在的發(fā)表偏倚。如果沒(méi)有發(fā)表偏倚，圖形呈對(duì)稱的倒漏斗狀，如果存在發(fā)表偏倚，圖形顯示不對(duì)稱。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集和資料整理

根據(jù)所選檢索詞，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)152篇。經(jīng)過(guò)查閱、分析、評(píng)價(jià)，最終納入12篇研究，其中3篇為非隨機(jī)的同期對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)[6，11，13]，9篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4-5，7-10、12，14-15]。12篇全部為公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。最終CSII組630例患者， MSII組656例患者。納入研究的一般情況見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.3納入研究的發(fā)表偏倚情況

納入的12個(gè)研究，由于各個(gè)研究涉及的結(jié)局指標(biāo)不同，所以對(duì)每個(gè)指標(biāo)做了相應(yīng)的漏斗圖。從各圖可見(jiàn)，在達(dá)標(biāo)時(shí)間、住院時(shí)間、胰島素用量上不存在發(fā)表偏倚，低血糖及傷口延遲愈合情況上圖形呈現(xiàn)不對(duì)稱狀態(tài)，因此研究存在發(fā)表偏倚。

2.4 效果評(píng)價(jià)

2.4.1 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間 12個(gè)研究中，1篇沒(méi)有報(bào)道術(shù)前血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，1篇提供的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間分為了調(diào)整期與治療期，沒(méi)有原始數(shù)據(jù)無(wú)法整合，1篇沒(méi)有提供標(biāo)準(zhǔn)差，也無(wú)法與其余數(shù)據(jù)合并。因此，采用了9個(gè)研究的數(shù)據(jù)，各研究的同質(zhì)性較差（P < 0.000 01，I2 = 96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行該指標(biāo)的合并。結(jié)果顯示，CSII組所需要的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間與MSII組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = -2.29，95%CI（-3.22，-1.37），P < 0.000 01]，達(dá)標(biāo)時(shí)間CSII組少于MSII組（圖1）。達(dá)標(biāo)時(shí)間研究發(fā)表偏倚見(jiàn)圖2。

2.4.2 住院時(shí)間 12個(gè)研究中6篇提供了住院時(shí)間的數(shù)據(jù)，但是由于1個(gè)研究報(bào)道中將住院時(shí)間分為了術(shù)前與術(shù)后，無(wú)原始數(shù)據(jù)，無(wú)法與其他資料整合，分析僅采用了5個(gè)研究提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。因各組間均數(shù)相差較大，采用了標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各研究數(shù)據(jù)間不存在異質(zhì)性（P = 0.48，I2 = 0%），因此采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組間住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD = -0.85，95%CI（-1.00，-0.70），P < 0.000 01]，CSII組少于MSII組（圖3）。住院時(shí)間研究發(fā)表偏倚見(jiàn)圖4。

2.4.3 胰島素用量 12個(gè)研究中9個(gè)報(bào)道了胰島素用量的數(shù)據(jù)，但1篇將胰島素用量分為了調(diào)整期與治療期，沒(méi)有原始數(shù)據(jù)，無(wú)法整合，1篇沒(méi)有提供標(biāo)準(zhǔn)差，無(wú)法與其他研究數(shù)據(jù)整合，各研究數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 89%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并。結(jié)果顯示，兩組間胰島素用量差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = -12.31，95%CI（-17.06，-7.66），P < 0.00 01]，CSII組患者胰島素用量少于MSII組患者（圖5）。胰島素用量研究發(fā)表偏倚見(jiàn)圖6。

2.4.4 低血糖 12個(gè)研究中有11篇均報(bào)道了患者發(fā)生低血糖的情況，各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.38，I2 = 7%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組間低血糖發(fā)生情況差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = -0.28，95%CI（0.19，0.41），P < 0.0001]，CSII組患者低血糖發(fā)生情況少于MSII組患者（圖7）。低血糖研究發(fā)表偏倚見(jiàn)圖8。

2.4.5 傷口延遲愈合 3個(gè)研究報(bào)道了患者傷口延遲愈合情況。3組數(shù)據(jù)間未發(fā)現(xiàn)存在異質(zhì)性（P = 0.57，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果顯示，兩組傷口延遲愈合情況差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 0.04，95%CI（0.01，0.21），P = 0.0001]，CSII組患者傷口延遲愈合率低于MSII組（圖9）。傷口延遲愈合研究發(fā)表偏倚見(jiàn)圖10。

3 討論

本次Meta分析總共納入12個(gè)國(guó)內(nèi)圍術(shù)期糖尿病患者應(yīng)用CSII與MSII臨床試驗(yàn)，比較了CSII與MSII臨床效果的差異，來(lái)評(píng)價(jià)兩種方式在糖尿病患者圍術(shù)期應(yīng)用的安全性與有效性，資料有回顧性對(duì)比研究或者同期對(duì)照，在隨機(jī)分組方法上存在一定的偏倚。研究者對(duì)患者基本情況進(jìn)行了對(duì)比，增大了研究的可比性。

圍術(shù)期的糖尿病患者處于應(yīng)激狀態(tài)，易導(dǎo)致血糖控制不佳，出現(xiàn)這種情況時(shí)，可顯著增加手術(shù)及并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，有可能出現(xiàn)心血管、代謝紊亂和創(chuàng)面不愈合等危險(xiǎn)[16-17]。圍術(shù)期高血糖CSII與MSII均可實(shí)現(xiàn)控制糖尿病患者圍術(shù)期血糖的目的，但圍術(shù)期住院的患者，往往因?yàn)椴“Y、麻醉、禁食等問(wèn)題無(wú)法正常進(jìn)食，使用MSII調(diào)整后容易出現(xiàn)胰島素高峰疊加的情況，甚至發(fā)生低血糖等意外，相對(duì)地，使用CSII可以更好地模擬人體胰島素分泌，可以精確到0.1 U/h微調(diào)，餐前追加時(shí)間和劑量更靈活[18]，其使用的是短效胰島素，吸收更均衡，安全性更高，血糖波動(dòng)小，可減少因血糖波動(dòng)而引起的氧化應(yīng)激[19]及內(nèi)皮功能障礙[20]，可以使患者24 h血糖趨于平穩(wěn)，減少了低血糖的發(fā)生[21]，因此能更好地解決圍術(shù)期血糖控制的問(wèn)題。在這些基礎(chǔ)上，本研究以科學(xué)方法數(shù)據(jù)的形式證實(shí)了在圍術(shù)期CSII較MSII有很大的優(yōu)勢(shì)：使用CSII的患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間與住院時(shí)間都更短。達(dá)標(biāo)時(shí)間短避免了因術(shù)前血糖控制不佳而不得不延期手術(shù)的問(wèn)題，而住院時(shí)間短，不僅減輕了患者住院的痛苦，還可以減少患者的住院費(fèi)用。對(duì)胰島素用量的資料分析顯示，CSII組的胰島素用量更少，減少了患者在降糖方面的費(fèi)用和胰島素資源的浪費(fèi)，這可能是由于CSII可以根據(jù)人體對(duì)胰島素不同的生理需要及時(shí)、精確地調(diào)整了胰島素輸注。低血糖與傷口延遲愈合發(fā)生率是評(píng)價(jià)糖尿病患圍術(shù)期并發(fā)癥的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，本研究證實(shí)了使用CSII的患者低血糖發(fā)生率更低，降糖安全平穩(wěn)，傷口可早期愈合，減少了住院天數(shù)及院內(nèi)感染可能性。

出于倫理方面和醫(yī)療道德的原因，設(shè)計(jì)和實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有一定困難，本次Meta分析納入了3個(gè)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也可能存在檢驗(yàn)效能不足、偏倚因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響不清等問(wèn)題。期待未來(lái)能有更多設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，能得到更可靠的結(jié)論以指導(dǎo)臨床。

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（收稿日期：2014-06-03 本文編輯：程 銘）