化療性周圍靜脈炎發(fā)生機制的研究進展

于 玲 姜桂春 蘇蘭若

1.遼寧省腫瘤醫(yī)院胸外二科，遼寧沈陽 110042；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床護理教研室，遼寧沈陽 110001；3.遼寧省腫瘤醫(yī)院護理部，遼寧沈陽 110042

化療是腫瘤臨床綜合治療的常規(guī)手段之一，即用藥物來治療惡性腫瘤。 化療藥物的給藥途徑包括靜脈注射、口服、肌內(nèi)注射、腔內(nèi)注入、動脈插管等，周圍靜脈注射是目前大多數(shù)抗癌藥物的給藥途徑，具有吸收快和完全的優(yōu)點，但絕大多數(shù)的抗癌藥物都對局部組織有刺激作用，易引起靜脈炎和組織壞死。 隨著抗癌藥物治療的發(fā)展，經(jīng)周圍靜脈化療引起的靜脈炎已成為臨床中常見的一種并發(fā)癥[1]。據(jù)報道，57.6%的化療患者會發(fā)生不同程度的靜脈炎，某些化療藥物所致的靜脈炎高達84%[2]。 輕度化療性靜脈炎表現(xiàn)為沿靜脈走形出現(xiàn)紅斑、局部不適或疼痛，嚴重者出現(xiàn)靜脈栓塞、局部組織壞死、皮膚潰瘍以及深部的肌腱和關(guān)節(jié)損傷等，不僅給患者的身心帶來巨大的痛苦，而且還會影響化療方案的順利實施。 現(xiàn)將周圍靜脈應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生機制綜述如下：

1 藥物因素

1.1 藥物的直接毒性作用

化療藥物大多為化學(xué)及生物堿制劑，刺激性強且無明顯靶向性，他們作用于細胞代謝周期的各個階段，破壞DNA 化學(xué)結(jié)構(gòu)，影響DNA 轉(zhuǎn)錄或抑制RNA、蛋白質(zhì)的合成等。 由于藥物對腫瘤細胞與正常組織細胞無明顯選擇性，化療藥物在殺滅或抑制腫瘤細胞的同時也會損傷相當(dāng)數(shù)量的正常細胞，并直接對人體的組織和器官造成損害。經(jīng)周圍靜脈化療期間，細胞毒性藥物會直接刺激血管內(nèi)壁或外滲至周圍組織，造成正常組織細胞的新陳代謝異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞或局部組織損傷、壞死。

1.2 藥物濃度

國外文獻研究表明，化療藥物對血管的損傷程度取決于其與血管內(nèi)皮細胞接觸時的濃度及接觸時間[3-4]。 藥物的濃度越高越容易引起組織損傷[5]。 因此，為預(yù)防化療性靜脈炎的發(fā)生可以考慮在不影響化療藥物療效的前提下，將藥物的濃度稀釋至不引起局部組織損傷的程度，但這個濃度很難把握[6]。

1.3 藥物的滲透壓

正常人體血漿滲透壓為280～310 mOsm/L，主要由晶體滲透壓構(gòu)成，具有維持細胞內(nèi)外水平衡的作用。 經(jīng)周圍靜脈輸注化療藥物的理想滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，若輸入藥物的滲透壓過高，將導(dǎo)致血管上皮細胞脫水、細胞間隙變大、血管壁通透性增加、血漿成分向組織間隙轉(zhuǎn)移，致使靜脈出現(xiàn)萎縮變硬，甚至壞死。 研究表明，滲透壓大于600 mOsm/L 的化療藥為高度危險藥物，可在輸入24 h 內(nèi)造成化學(xué)性靜脈炎[7]。因此，美國靜脈輸液護理學(xué)會（INS）《2011 版輸液治療護理實踐標準》指出，滲透壓超過600 mOsm/L 的液體應(yīng)選擇中心靜脈導(dǎo)管實施輸液治療。

1.4 藥物的酸堿度

正常人體血漿pH 值為7.35～7.45，當(dāng)輸入的化療藥物造成血漿pH 值過酸或過堿，超過人體的緩沖能力時，將影響血管上皮細胞吸收水分，使血管壁的通透性增加，造成血管內(nèi)膜損傷，進而引起靜脈炎。Kuwahara 等[8]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，溶液pH 值為4.5 時，100%引發(fā)嚴重外周靜脈炎；pH 值為5.9 時，50%的靜脈發(fā)生輕到中度的靜脈炎；pH值為6.3 時，20%的靜脈發(fā)生輕度靜脈炎；pH 值為6.5 時，即使增加輸液時間，也無靜脈炎發(fā)生。 美國INS《2011 版輸液治療護理實踐標準》指出，pH 值小于5 或大于9 的液體或藥物不適合經(jīng)外周靜脈短導(dǎo)管和外周靜脈中長導(dǎo)管實施輸液治療，而應(yīng)當(dāng)選擇中心靜脈導(dǎo)管。

1.5 輸液量

黎旌紅[9]和仇元俊等[10]在輸液量與靜脈炎發(fā)生關(guān)系的研究中得出的結(jié)論是相同的，即靜脈炎的發(fā)生率和嚴重程度與患者的日輸液量呈正相關(guān)，輸液量大于1500 mL/d 者靜脈炎的發(fā)生概率明顯高于輸液量少于1000 mL/d 者，這可能與大量輸液持續(xù)刺激周圍靜脈管壁導(dǎo)致管壁受損有關(guān)。

1.6 輸液速度

傳統(tǒng)觀點認為，周圍靜脈血液流速慢、壓力低，難以承受快速輸液，且對藥物的稀釋能力有限，當(dāng)輸液速度過快時，靜脈內(nèi)壓力驟增，致使局部微循環(huán)內(nèi)毛細血管壓升高，血液成分滲出至組織間隙，導(dǎo)致局部出現(xiàn)疼痛、水腫等癥狀，故認為經(jīng)周圍靜脈輸注刺激性藥物時，減慢輸液速度可以減少藥物對周圍靜脈的刺激作用[11]。 但從層流原理[11]分析，藥液經(jīng)輸液管路進入血液后，會形成與血液平行且獨立分層的藥液流，當(dāng)藥液流與血流的流速逐漸接近時，二者會發(fā)生混合，此時藥液開始接觸血管內(nèi)皮細胞，如果靜脈內(nèi)的血液不能夠充分中和藥液，則會對血管（主要是周圍靜脈）內(nèi)皮細胞造成損傷，Simamora 等[12]和國內(nèi)陳立紅等[13]的研究均證明短時間內(nèi)快速輸注刺激性藥物可以降低外周靜脈炎的發(fā)生率。 因此，關(guān)于輸液速度與靜脈炎發(fā)生的關(guān)系尚待進一步的研究。

1.7 輸液微粒

輸液微粒是指輸入液體中的非代謝性顆粒雜質(zhì)，包括可見異物和不溶性微粒，其直徑一般為1～15 μm，少數(shù)較大的輸液微粒直徑可達50～300 μm[14]。 輸液微粒的產(chǎn)生原因包括：藥品和輸液器的生產(chǎn)環(huán)境不合格，配藥和輸液環(huán)境污染以及不當(dāng)?shù)呐R床操作等。 輸液微粒隨藥液進入人體后，可隨血液循環(huán)，引起血管內(nèi)壁刺激性損傷，改變血管壁的正常狀態(tài)，引起紅細胞凝集形成血栓，造成血管栓塞和靜脈炎，少數(shù)較大的輸液微粒可直接阻塞血管，引起局部供血不足，致使組織缺血、缺氧，甚至壞死，嚴重危害人體健康。

1.8 液體溫度

化療藥物的輸注溫度也是造成靜脈炎的危險因素之一。 若短時間內(nèi)輸入大量低溫液體，會大量消耗患者體內(nèi)的熱能，降低機體的應(yīng)激力，導(dǎo)致患者出現(xiàn)寒顫、四肢發(fā)冷的全身癥狀，局部靜脈可表現(xiàn)為血管痙攣、血流速度減慢、藥物易附著于血管壁、對血管壁的刺激性增加，同時會誘導(dǎo)局部組織釋放炎癥介質(zhì)、管壁通透性增加，嚴重者會發(fā)展為靜脈炎和局部組織損傷。

2 患者因素

2.1 穿刺部位的解剖因素

手腕、肘窩等關(guān)節(jié)處感覺遲鈍、皮下有較大腔隙，如有滲漏，早期不易被及時發(fā)現(xiàn)，易導(dǎo)致血管、神經(jīng)損傷，嚴重者會造成肌腱攣縮；手背由于缺乏皮下組織和肌肉，藥物滲漏后可直接損傷肌腱和神經(jīng)，導(dǎo)致功能障礙，因此發(fā)皰性和刺激性化療藥物一般不選用手背靜脈；指間等細小靜脈管壁薄，耐受性差，易發(fā)生外滲；下肢靜脈由于靜脈瓣豐富，血液回流緩慢，應(yīng)用化療藥物后會加重藥物對血管壁的刺激，使靜脈炎發(fā)生的危險性顯著升高。 年老體弱的患者由于血管硬化、營養(yǎng)不良等原因，血管脆性變大、管腔變小、血流速度減慢，如果選擇此類靜脈輸入化療藥物，則可導(dǎo)致局部藥物濃度升高，從而加重化療藥物局部刺激作用，甚至發(fā)生外滲。

2.2 疾病因素

日本學(xué)者Kiyotaka 等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者經(jīng)周圍靜脈輸入化療藥物時引起靜脈炎的風(fēng)險比正常體重者更大，這可能跟肥胖與靜脈血栓性疾病具有相關(guān)性有關(guān)。 此外，由于肥胖患者的周圍靜脈血管可視性較差、難定位、易穿刺失敗而引起化療藥液外滲導(dǎo)致靜脈炎發(fā)生。 另有文獻明確報道患有癌癥、糖尿病、外周靜脈性疾病等患者出現(xiàn)靜脈炎的風(fēng)險明顯高于普通人群[16]。此外，反復(fù)靜脈化療后血管管壁彈性下降、靜脈萎縮變細以及長時間輸液、肢體水腫、血管栓塞、腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后、上腔靜脈壓迫綜合征患者因靜脈受損或位置較深、血液回流速度減慢，在化療時易發(fā)生靜脈炎和藥物外滲。

2.3 既往靜脈炎史

仇元俊等[10]對119 例腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，既往靜脈炎史的患者再次發(fā)生靜脈炎的概率高于沒有靜脈炎史的患者。 這一結(jié)果同國外護理指南一致，故認為既往靜脈炎史是靜脈炎再發(fā)的危險因素，提示臨床進行靜脈炎風(fēng)險評估的時候有必要納入該項因素。

3 醫(yī)源性因素

3.1 穿刺技術(shù)不熟練

穿刺過程中的機械損傷是造成化療藥物外滲和靜脈炎的主要因素。 一次性穿刺成功率低、反復(fù)穿刺、探查，會加重血管的機械損傷，導(dǎo)致藥物外滲；針頭滑出血管外，藥液注入皮下組織，可導(dǎo)致局部組織腫脹、疼痛；針頭斜面緊貼血管壁，使血管內(nèi)膜長時間受到針尖和化療藥物的刺激，引起血管痙攣、充血、水腫、藥物外滲，甚至發(fā)生靜脈炎。

3.2 穿刺部位選擇不當(dāng)

操作者在為患者進行化療輸液前應(yīng)認真評估穿刺部位。 化療患者治療時間長，應(yīng)注意有計劃地更換輸液部位，以保護靜脈，避免在同一部位反復(fù)穿刺。 輸液部位的選擇應(yīng)遵循從遠心端向近心端的原則；避免選擇皮膚表面有感染、滲出的部位；避免選擇循環(huán)不良的肢體靜脈，如乳腺癌術(shù)后的患肢；老年患者血管脆性較大，盡量避開易活動或凸起的靜脈；除上腔靜脈阻塞的患者外，化療應(yīng)避免選擇下肢血管[17-18]。 在一項針對瑞典護士關(guān)于靜脈炎危險因素的認知的調(diào)查中，92%的護士認為記錄靜脈的使用情況有利于減少靜脈炎的發(fā)生[19]。

3.3 輸液器具選擇不合理

周圍靜脈化療中盡量避免使用鋼針進行穿刺，以免患者活動時鋼針刺破靜脈，造成藥物外滲。 對周圍靜脈有刺激性的藥物，建議選擇中心靜脈導(dǎo)管輸注，如果沒有條件使用中心靜脈導(dǎo)管也應(yīng)選擇針體柔軟、針頭不易刺破血管壁的靜脈留置針。宋玲琴等[20]報道，靜脈留置針的外滲率僅為鋼針的一半，因此使用留置針可顯著減少因化療藥物外滲造成的靜脈炎。Ayise 等[21]研究顯示，導(dǎo)管材料在引發(fā)靜脈炎中起著至關(guān)重要的作用：使用傳統(tǒng)聚四氟乙烯（Teflon）導(dǎo)管輸液的患者，靜脈炎的發(fā)生率高達49%，而使用生物材料（Vialon）導(dǎo)管輸液的患者，靜脈炎的發(fā)生率僅為24%。輸注化療藥液時應(yīng)選用精密過濾輸液器，因為普通輸液器的過濾膜僅僅能夠過濾直徑大于5 μm 的微粒，而精密過濾輸液器則能夠過濾直徑為5 μm 及更小的微粒，從而減少輸液微粒或其他雜質(zhì)對靜脈的刺激。

3.4 給藥順序不科學(xué)

陳浩等[22]的動物實驗研究表明，聯(lián)合應(yīng)用不同刺激強度的化療藥物時，為減少對靜脈的損傷，應(yīng)先輸注刺激性強的藥物，后輸注刺激性弱的藥物，因為在化療開始時靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好、血管通透性尚未改變、對抗藥物刺激性的能力較強、藥液外滲概率小，不易引起周圍組織的不良反應(yīng)。 但如果使用的藥物具有順序依賴性，則必須嚴格遵守用藥順序，確保藥物療效[23-25]。

4 小結(jié)

周圍靜脈應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生機制較為復(fù)雜，是各方面因素綜合作用的結(jié)果。 掌握化療性周圍靜脈炎的發(fā)病機制，優(yōu)化化療藥物的用法、用量、給藥途徑及用藥順序等將有助于減少化療藥物的毒性損害、提高療效。 同時，對于化療性周圍靜脈炎具體發(fā)生機制的研究至今仍存在許多未知數(shù)，還有待于進一步的研究。

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