核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播的臨床觀察

江珍云　蔡云峰　高美紅

【摘要】 目的：觀察妊娠后期核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播效果。方法：對于HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的孕中婦女，經知情同意服用藥物的作為治療組，于妊娠28周以后加用替比夫定600 mg，1次/d，用藥期間監測CK變化；不能接受抗病毒藥物治療的作為對照組。兩組患者新生兒于出生后

6 h內采血，檢測HBsAg、HBV DNA，比較新生兒的陽性率。結果：治療組產前HBV DNA水平較初檢明顯下降（t=8.14，P<0.001），并且明顯低于對照組；治療組新生兒HBsAg、HBV DNA陽性率分別為14%、0，低于對照組（ 字2=4.19、5.09，P<0.05）。治療組1例發生CK一過性升高。結論：核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播有良好的效果，并且能減少并發癥的發生。用藥期間要加強CK監測，注意藥品不良反應的發生。

【關鍵詞】 乙型肝炎； 抗病毒藥物； 母嬰傳播

根據2006年全國乙型肝炎流行病學調查推算，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。母嬰垂直傳染是乙肝傳播重要途徑，孕婦HBsAg陽性并伴有HBeAg陽性，母嬰傳播嬰兒感染率可高達90%[1]。感染乙肝的孕婦在孕期有肝炎發作的風險，常常被醫生建議無限期的暫緩生育。若同時存在先兆流產等HBV宮內感染的高危因素，早孕婦女會被建議終止妊娠[2]。而無論采取剖宮產或者順產，分娩過程都是母嬰傳播的高危時期，母親帶有感染性物質的羊水、血液及分泌物均可污染新生兒造成感染[3]。這一情況對很多期待生育的家庭造成極大的困擾。

核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中乙肝病毒數量，并且已經成為乙肝感染者的規范化治療手段。但是在妊娠期的治療和母嬰阻斷效果缺乏詳細資料。如果能夠在孕期安全合理地使用這類藥物，則能達到孕婦乙肝治療和提高母嬰阻斷率的雙重目標。本研究針對有乙肝母嬰傳播風險的HBV DNA高載量的孕婦，在妊娠晚期應用核苷類抗病毒藥物治療并進行觀察，初步評價核苷類抗病毒藥物阻斷HBV母嬰垂直傳播的效果和孕期使用的安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集孕婦62例作為觀察對象，年齡20～35歲，其中14例患者同意服用抗病毒藥物治療，作為治療組，其余48例作為對照組。經患者同意，服用抗病毒藥物全部選擇了作用更強、耐藥率更低的替比夫定，或者拉米夫定。兩組孕婦的年齡比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 口服抗病毒藥物治療過程中發生妊娠的患者；妊娠后發生肝功能異常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的患者；妊娠期HBV DNA在10×5e以上，母嬰垂直傳染風險增加的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 （1）HBV攜帶的孕中婦女：對于HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的女性，出于阻斷HBV母嬰傳播的目的，在感染者及其家屬知情同意的情況下，用拉米夫定、替比夫定等妊娠分級為B級的核苷類抗病毒藥物。于妊娠28周以后加用拉米夫定100 mg，1次/d或替比夫定600 mg，1次/d，可于分娩后1個月內停用或繼續治療。（2）慢性乙型肝炎孕中婦女：慢性乙型肝炎育齡婦女在妊娠后發生肝功能異常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷貝/mL，需要治療時，與患者及其家屬充分討論后考慮使用拉米夫定或替比夫定。（3）不接受藥物治療的孕婦作為對照組。

1.3.2 檢查方法 （1）所有觀察對象在入組時進行HBV DNA和ALT檢查。（2）所有觀察對象囑每月進行ALT檢查，有條件的進行HBV DNA檢查。（3）治療組用藥2周后監測CK（肌酸激酶）。（4）所有觀察對象于分娩前檢查HBV DNA和ALT。（5）兩組患者新生兒于出生后6 h內，在接種乙肝疫苗和注射乙肝免疫球蛋白前采血，檢測HBsAg、HBV DNA。（6）對于HbsAg或HBV DNA陽性的新生兒，6個月后進行復查或回訪HBsAg、HBV DNA檢測結果。（7）HBsAg定性檢測采用酶聯免疫法，試劑由北京四環生物科技有限公司生產；HBV DNA定量檢測采用熒光定量PCR法，檢測下限為0.5×3e拷貝，試劑由上海科華生物公司生產。

1.4 統計學處理 采用PEMS 3.1統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況 治療組2例ALT異常，對照組3例ALT異常，差異無統計學意義（t=1.06，P>0.05）。入組時CK值均無異常。

2.2 兩組孕婦HBV DNA水平比較 孕6～25周，兩組孕婦分別進行了HBV DNA首次檢查。兩組入組檢查HBV DNA的水平比較無統計學意義（t=0.61，P>0.05）。治療組產前檢查HBV DNA水平較入組時明顯降低（t=8.14，P<0.01），且較對照組明顯下降；對照組無明顯變化（t=0.79，P>0.05），見表1。

表1 兩組孕婦HBV DNA水平的比較（x±s） Log10拷貝/mL

組別 入組前 產前

對照組（n=48） 7.26±1.19 7.07±1.09

治療組（n=14） 7.49±1.43 3.45±1.18*

*與本組入組前比較，P<0.01

2.3 兩組新生兒感染情況比較 治療組14例新生兒中HBsAg陽性2例，HBV DNA陽性0例；對照組48例新生兒HBsAg陽性23例、血清HBV DNA陽性者15例，HBV DNA陽性率為31.25%，顯著高于治療組。兩組HBV DNA陽性率比較差異有統計學意義（字2=4.19，P<0.05），兩組HBsAg陽性率比較差異有統計學意義endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規預防接種，在6個月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時都進行了ALT檢查。對照組有3例發現肝功能異常，治療情況未能進一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個月后復查，基本恢復正常。治療組所有病例未發現相關乙型肝炎相關并發癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統計學依據。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發現CK升高至4100，兩周后復查降至560，未見明顯不適。其余治療組孕婦未發現可疑不良反應。有l例孕婦自早孕時始出現肝功能異常，因此自15周開始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無異常。因樣本量太少，不能形成統計學依據。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開始應用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發現病毒載量增高，未發生乙型肝炎并發癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組患者全部達到了穩定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標。妊娠期使用藥物不論是醫生還是患者都會非常謹慎，對醫學知識的不了解和對藥物安全性的疑慮降低了患者進入抗病毒治療的意愿。因此大多數患者不愿承擔孕期用藥的風險，使得治療組例數大大小于對照組，較難取得大樣本數據。

注射乙肝疫苗聯合免疫球蛋白是常規的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內HBV DNA水平進行母嬰阻斷已被證明是無效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽性，提示乙肝病毒有復制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復制越活躍[8]。本研究結果也顯示乙型肝炎宮內感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內傳播的關鍵是快速降低母體內HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標間有相關性，隨著患者體內病毒載量的增高，肝纖維化指標也呈增加趨勢[11]。抗病毒藥物治療也是乙型肝炎治療的關鍵，能夠減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償等并發癥的發生，改善生活質量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數量，已經成為乙型肝炎感染者的規范化治療手段，并且在治療中發生妊娠的患者可以繼續使用[12]。

HBV宮內感染主要發生在孕晚期，此時滋養細胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機會明顯增加；而此時胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預措施有較高的安全性[13]。美國食品藥品監督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級藥物，是相對安全的藥物[14]。

國家食品藥品監督管理局發布的藥品不良反應信息通報提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴重的不良反應[15-16]。本次研究治療組中出現1例CK一過性增高的病例，雖然沒有影響到治療，但是說明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強對CK的定期監測，并且避免同時服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關的不良反應。

參考文獻

[1]劉玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的產科處理[J].中國實用婦科與產科雜志，2004，20（2）：80-81.

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[13]潘維君，方艷梅，陳茂林.HBV母嬰傳播阻斷效果研究[J].海南醫學，2007，18（1）：50-51.

[14] Oofnagle J H，Doo E，Liang T J，et al.Management of hepatitis B：summary of a clinical research workshop[J].Hepatology，2007，45（4）：1056-1075.

[15]國家食品藥品監督管理局.警惕治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥替比夫定和拉米夫定的橫紋肌溶解癥[N].國家食品藥品監督管理局藥品不良反應信息通報，2010-07-11（30）.

[16]李鳳芬.乙型肝炎病毒感染與TGF-β1和TNF-α的相關性研究[J]. 中國醫學創新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規預防接種，在6個月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時都進行了ALT檢查。對照組有3例發現肝功能異常，治療情況未能進一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個月后復查，基本恢復正常。治療組所有病例未發現相關乙型肝炎相關并發癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統計學依據。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發現CK升高至4100，兩周后復查降至560，未見明顯不適。其余治療組孕婦未發現可疑不良反應。有l例孕婦自早孕時始出現肝功能異常，因此自15周開始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無異常。因樣本量太少，不能形成統計學依據。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開始應用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發現病毒載量增高，未發生乙型肝炎并發癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組患者全部達到了穩定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標。妊娠期使用藥物不論是醫生還是患者都會非常謹慎，對醫學知識的不了解和對藥物安全性的疑慮降低了患者進入抗病毒治療的意愿。因此大多數患者不愿承擔孕期用藥的風險，使得治療組例數大大小于對照組，較難取得大樣本數據。

注射乙肝疫苗聯合免疫球蛋白是常規的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內HBV DNA水平進行母嬰阻斷已被證明是無效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽性，提示乙肝病毒有復制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復制越活躍[8]。本研究結果也顯示乙型肝炎宮內感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內傳播的關鍵是快速降低母體內HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標間有相關性，隨著患者體內病毒載量的增高，肝纖維化指標也呈增加趨勢[11]。抗病毒藥物治療也是乙型肝炎治療的關鍵，能夠減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償等并發癥的發生，改善生活質量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數量，已經成為乙型肝炎感染者的規范化治療手段，并且在治療中發生妊娠的患者可以繼續使用[12]。

HBV宮內感染主要發生在孕晚期，此時滋養細胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機會明顯增加；而此時胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預措施有較高的安全性[13]。美國食品藥品監督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級藥物，是相對安全的藥物[14]。

國家食品藥品監督管理局發布的藥品不良反應信息通報提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴重的不良反應[15-16]。本次研究治療組中出現1例CK一過性增高的病例，雖然沒有影響到治療，但是說明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強對CK的定期監測，并且避免同時服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關的不良反應。

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[15]國家食品藥品監督管理局.警惕治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥替比夫定和拉米夫定的橫紋肌溶解癥[N].國家食品藥品監督管理局藥品不良反應信息通報，2010-07-11（30）.

[16]李鳳芬.乙型肝炎病毒感染與TGF-β1和TNF-α的相關性研究[J]. 中國醫學創新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規預防接種，在6個月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時都進行了ALT檢查。對照組有3例發現肝功能異常，治療情況未能進一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個月后復查，基本恢復正常。治療組所有病例未發現相關乙型肝炎相關并發癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統計學依據。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發現CK升高至4100，兩周后復查降至560，未見明顯不適。其余治療組孕婦未發現可疑不良反應。有l例孕婦自早孕時始出現肝功能異常，因此自15周開始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無異常。因樣本量太少，不能形成統計學依據。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開始應用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發現病毒載量增高，未發生乙型肝炎并發癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。治療組患者全部達到了穩定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標。妊娠期使用藥物不論是醫生還是患者都會非常謹慎，對醫學知識的不了解和對藥物安全性的疑慮降低了患者進入抗病毒治療的意愿。因此大多數患者不愿承擔孕期用藥的風險，使得治療組例數大大小于對照組，較難取得大樣本數據。

注射乙肝疫苗聯合免疫球蛋白是常規的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內HBV DNA水平進行母嬰阻斷已被證明是無效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽性，提示乙肝病毒有復制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復制越活躍[8]。本研究結果也顯示乙型肝炎宮內感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內傳播的關鍵是快速降低母體內HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標間有相關性，隨著患者體內病毒載量的增高，肝纖維化指標也呈增加趨勢[11]。抗病毒藥物治療也是乙型肝炎治療的關鍵，能夠減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償等并發癥的發生，改善生活質量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數量，已經成為乙型肝炎感染者的規范化治療手段，并且在治療中發生妊娠的患者可以繼續使用[12]。

HBV宮內感染主要發生在孕晚期，此時滋養細胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機會明顯增加；而此時胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預措施有較高的安全性[13]。美國食品藥品監督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級藥物，是相對安全的藥物[14]。

國家食品藥品監督管理局發布的藥品不良反應信息通報提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴重的不良反應[15-16]。本次研究治療組中出現1例CK一過性增高的病例，雖然沒有影響到治療，但是說明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強對CK的定期監測，并且避免同時服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關的不良反應。

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[16]李鳳芬.乙型肝炎病毒感染與TGF-β1和TNF-α的相關性研究[J]. 中國醫學創新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint