環磷酰胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤24例效果評價

孫 薏，戴德銀，顏 斌，盧海波，張明慧，鐘國成

(中國人民解放軍第452醫院血液腫瘤中心，四川 成都 610021)

多發性骨髓瘤(MM)是一種常見的漿細胞惡性增殖疾病，發病率約占血液惡性腫瘤的10%[1]，且逐漸上升，嚴重危害人類健康。目前，針對MM的常規化學治療(簡稱化療)完全緩解率較低，中位生存時間為3～4年。分子靶向藥物硼替佐米雖提高了MM的臨床療效，但昂貴的費用限制了其廣泛應用。環磷酰胺是現階段最常用的細胞毒抗癌藥物之一，也是最強的烷化劑類免疫抑制劑。大劑量的環類酰胺易導致免疫系統損傷[2]，而小劑量的環磷酰胺則有免疫增強效應，能抑制T細胞封閉因子，促進T細胞發揮免疫作用[3－4]。筆者應用環磷酰胺與傳統VAD化療方案聯合治療MM，并對其療效和安全性進行臨床觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取2008年5月至2011年12月在我院腫瘤血液科接受VAD及環磷酰胺聯合VAD(C－VAD)方案治療6個周期的MM患者48例，均按文獻[5]標準明確診斷，且具備隨訪條件;其中男29例，女19例;年齡32～78歲，平均61．5歲。隨機分為C－VAD組和VAD組，各24例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0．05)，詳見表1，具有可比性。本研究經院倫理委員會批準，患者及代理人均知情并簽署《治療同意書》。

1．2 治療方法

C－VAD組方案:環磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字 H22022233，規格為每支 0．1 g)500 mg/d，第 1，4，8 天靜脈滴注;表柔比星(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H19990280，規格為每支10 mg)10 mg/d，第1～4天靜脈滴注;長春地辛(遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字H20044956，規格為每支1 mg)2 mg/d，第1，3天靜脈滴注;地塞米松(天津藥業集團新鄭股份有限公司，國藥準字H41021255，規格為每支5 mg)40 mg/d，第1～4天靜脈滴注。VAD組方案:去除環磷酰胺，余下藥物用法同C－VAD方案。兩組患者均長期口服沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129，規格為每片25 mg)100～200 mg/d，并予以唑來膦酸(南京制藥廠有限公司，國藥準字H20041942，規格為每支4 mg)靜脈滴注修復骨質破壞。若出現惡心、嘔吐等不適時均給予積極的對癥處理。治療期間監測患者體溫、脈搏、呼吸和血壓等臨床變化。不良反應分級參照美國國立腫瘤研究所(NCI)不良事件的通用術語標準(CTCAE 3．0)。

表1 兩組患者一般資料比較

1．3 療效判定標準[5]

分別于治療前和6個周期化療后比較兩組患者的體力狀況(PS)評分、骨髓瘤細胞百分數、血清β2微球蛋白(β2－MG)水平、24 h尿液輕鏈含量、血清肌酐(Scr)水平。治療6個周期后比較兩組患者臨床近期療效，按照歐洲血液和骨髓移植協作組療效判定標準分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、病情進展(PD)和死亡。

1．4 統計學處理

數據采用SPSS 13．0統計軟件進行分析，計量資料應用 t檢驗，等級資料應用秩和檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。兩組患者的不良反應主要有乏力、胃腸道癥狀、周圍神經病、不同程度的血小板減少、皮疹及帶狀皰疹等，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。經對癥治療，所有癥狀均能改善。

表2 兩組患者生活質量評分和實驗室指標比較(，n=24)

表2 兩組患者生活質量評分和實驗室指標比較(，n=24)

注:與 VAD 組比較，＊P ＜0．05。下表同。

組別C－VAD組VAD組瘤細胞百分比(%)24．83 ± 6．79＊30．02 ± 8．67 β2－MG(mg/L)6．14 ±3．03＊10．35 ±4．42尿液輕鏈含量(mg/24 h)11．44 ± 3．40＊14．68 ± 4．12 Scr(μmol/L)145．8 ±35．66＊170．5 ±38．75 KPS評分(分)2．28 ± 0．51＊2．67 ± 0．67

表3 兩組患者治療6周期后療效比較[例(%)]

3 討論

MM常引起多種并發癥，嚴重影響患者的生存質量。異基因造血干細胞移植被認為是一種有效的治療手段，但患者年齡過高，移植相關死亡率較高。目前，對于50歲以上無法行自體干細胞移植治療的患者仍以化療為主[6]。

近年來，綜合化療方案使MM患者的反應率有所改善，但仍未見根治，傳統的MP(美法侖+潑尼松)及VAD方案對MM的有效率只有50%左右[7]，對復發難治性MM的有效率更低。環磷酰胺作為臨床常用的化療藥物在腫瘤的治療中起了重要的作用，由于其具有毒副作用，很多時候作為二線用藥來配合使用。近年來，科研人員發現其對MM的治療有較好的作用，尤其對復發難治性MM。朱步東等[8]用環磷酰胺聯合鬼臼噻吩苷和地塞米松治療Ⅲ期MM，發現其具有較好的臨床反應率。Gareth等[9]也證實，環磷酰胺能明顯減少骨髓瘤引起的骨相關事件。筆者在這些方案的基礎上進行了微改進，把長春新堿改成長春地辛以減輕神經毒性作用，組成C－VAD方案治療初診或復發難治性MM。

目前，臨床上治療MM還有VBMCP方案(長春新堿+卡莫司汀+美法侖+環磷酰胺+潑尼松)及交替誘導化療等[10－12]，其療效均不及C－VAD方案。C－VAD方案中用長春地辛替換長春新堿，表柔比星替換卡莫司汀和美法侖，藥品數較VBMCP方案少，同時藥物總劑量相對下降，不良反應也較輕，臨床受益度更高;交替誘導療法是在VBMCP方案的基礎上增加干擾素，與之相比，C－VAD方案用藥成本更低、療效更佳，患者更樂意接受[13]。

瘤細胞百分比、β2－MG、24 h尿液輕鏈含量及Scr等指標與MM的病情進展及療效判定緊密相關。本研究結果顯示，6個周期治療后，C－VAD組患者的生活質量(PS評分)和以上指標均明顯優于VAD組(P＜0．05)。可見，環磷酰胺與VAD聯合使用能優勢互補，進一步消滅瘤細胞，同時增強患者生活質量，提高臨床療效，二者結合具有良好的協同效果。

綜上所述，C－VAD方案的療效較傳統VAD方案好，且大多數患者可以耐受，未增加明顯的不良反應。在患者經濟較困難的情況下，C－VAD可作為一種較好的治療手段，值得臨床推廣。由于選擇的病例數相對較少，還有待擴大樣本進一步進行臨床觀察和探討。

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