4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼鹽酸鹽的制備＊

夏克堅

(南昌師范學院化學系，江西 南昌 330032)

曲坦類藥物為5羥色胺(5－HT)受體激動劑，已成為偏頭痛治療的首選藥物[1]。阿莫曲坦是經結構修飾開發的第5個上市的新型選擇性曲坦類新藥，對顱內血管的5－HT1B/1D受體的親和力有很高的選擇性，對人腦動脈的作用比舒馬曲坦強25倍，具有口服生物利用度高、起效快、療效好、即達顯效、維持時間長及復發率低等優勢[2－3]，于2001年5月經美國食品藥物管理局(FDA)批準上市。目前，阿莫曲坦(almotriptan)的合成方法有Fisher吲哚成環法和Heck成環法兩種[4]，均以需要4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯肼鹽酸鹽為起始原料。文獻[4－6]是以對硝基氯芐(化合物2)為起始原料，經亞硫酸鈉磺化、PCl5氯代、四氫吡咯取代、Pd/C加氫還原、重氮化、SnCl2還原得目標產物(化合物1)。筆者對此進行了研究，現報道如下。

1 儀器與試藥

Bruker 400 MHz核磁共振儀(瑞士Bruker公司);RE－52C型旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠);SHZⅡ型循環水式多用真空泵(鄭州長城電子儀器廠);JB50－D型增力電動攪拌器(上海標本模型廠);85－1型磁力攪拌器(常州國威電器有限公司);YRT－3型熔點儀(天津大學精密儀器廠)，溫度計未經校正。對硝基氯芐(批號20120217)、鹽酸(批號 20130904)、吡啶烷(批號20120320)均為分析純(國藥集團化學試劑有限公司);80%水合肼(批號20130312，上海三浦化工有限公司);亞硝酸鈉(批號1302062，天津風船化學試劑科技有限公司);保險粉(批號850116，上海熒光材料廠);硝酸鐵(批號為1305072，西隴化工有限公司);硝酸鎂(批號為1210017，上海展云化工有限公司);乙酸乙酯(批號為20130609，天津市光復發展有限公司);乙醇(批號為20130912，上海整形化工一廠);二氯甲烷(批號為131008，天津恒興化工有限公司);其他試劑均為分析純或化學純。

2 方法與結果

2．1 合成制備方法

以對硝基氯芐(化合物2)為起始原料，經亞硫酸鈉磺化、氯氣氯代、四氫吡咯取代制得對硝基苯甲磺酰氯(化合物3)[6]，經Fe2O3－MgO系催化劑水合肼還原[7]制得化合物5，經重氮化、保險粉還原得目標產物(化合物1)[8]。合成路線圖見圖1。

圖1 合成路線圖

2．2 合成步驟與結果

2．2．1 對硝基苯甲磺酰氯(化合物3)

向亞硫酸鈉 (14．0 g，0．11 mol)和 H2O(45 mL)溶液中在強烈攪拌下加入化合物 2(17．2 g，0．1 mol)和甲醇(30 mL)溶液，加熱回流2 h后蒸餾出甲醇，加水(100 mL)，用濃鹽酸調pH至2，冷凍至－5℃，緩慢通入氯氣，薄層色譜(TLC)法(展開劑為正丁醇)顯示原料消耗完畢后過濾，水洗，石油醚洗滌，得淺黃色固體。干燥后固體可直接用于下步反應，甲苯重結晶，得黃色針狀晶體化合物 3(21．1 g，89．3%)，熔點(mp)90～91 ℃ (文獻[6]報道為91℃)。

2．2．2 對硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)

將化合物 3(13．2 g，0．06 mol)在攪拌下加入二氯甲烷(90 mL)中，待其溶解后，冰浴冷卻下用恒壓滴液漏斗緩慢加入吡咯(12．5 g，0．18 mol)，控制反應溫度不超過12℃，加畢回到室溫反應10 h，然后用水(3×300 mL)洗至中性，二氯甲烷萃取、合并有機相，干燥濃縮有機溶劑后得白色固體化合物4(12．4 g，76．5%)。mp:168．7 ～169．4℃(文獻[6]報道為 168～170 ℃)。HNMR(CDC13，400 MHz)，δ:1．86(m，4H)，3．22(t，4H)，4．32(s，2H)，7．59(d，2H)，8．24(d，2H)。

2．2．3 4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)

將 Mg(NO3)2·6H2O(25．6 g，0．1 mol)和 Fe(NO3)3·9H2O(20．2 g，0．05 mol)溶解于水(80 mL)中，在強力攪拌下滴加到2 mol/L NaOH和0．1 mol/LNa2CO3(150 mL)混合溶液中，升溫到85℃保持2 h，過濾，去離子水洗滌，60℃干燥24 h，450℃焙燒2 h，自然降到室溫制得Fe2O3－MgO系加氫催化劑，過篩，備用[7]。

將化合物4(13．5 g，0．05 mol)加入由100 mL異丙醇和50 mL四氫呋喃配制的混合液，加入前述方法制得的催化劑0．40 g，在70 ℃ 攪拌、保持微沸騰下滴加 80% 水合肼(7．4 g，0．125 mol)，30 min滴加完后保持回流3 h，TLC法(展開劑為正己烷∶乙酸乙酯=l∶1)顯示原料消耗完畢后，趁熱過濾，催化劑用少量四氫呋喃洗滌，催化劑可以重復使用(補加10%，可以重復使用3次)，蒸餾溶劑后得到白色固體化合物 5(11．0 g，92%)。mp:173．1 ～173．8 ℃ (文 獻 [6]報 道 為 173～175 ℃ )。H－NMR(CDC13，400MHz)，δ:1．80(m，4H)，3．16(t，4H)，3．75(br，2H)，4．14(S，2H)，6．67(d，2H)，7．17(d，2H)。

2．2．4 4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯肼鹽酸鹽(化合物1)

將化合物 5(12．0 g，0．05 mol)加入到濃鹽酸(100 mL)和水(50 mL)中，加熱至45℃保持15 min，冰鹽浴冷卻至－5℃，恒壓滴液漏斗滴加 40%亞硝酸鈉(3．80 g，0．055 mo1)水溶液，同溫攪拌1 h，得重氮化反應液，備用。

將保險粉(30g，0．15mol)，水(100mL)、氫氧化鈉(4g，0．1mol)，四氫呋喃(10 mL)溶解后冷卻到0℃，將前述方法制得的重氮化反應液滴入保險粉溶液，保持反應溫度在5℃以下，加完后1 h內回溫至室溫，加熱至80℃保持1 h，過濾，加濃鹽酸100 mL在80℃保持反應至無色，冰鹽浴條件下冷卻至0℃，析出黃色固體，攪拌25 min，抽濾，得黃色固體化合物1(10．0 g)，收率為68．6% 。H － NMR(CDC13，400 MHz)，δ:1．75(m，4H)，3．16(t，4H)，4．33(br，2H)，6．95(S，2H)，7．29(d，2H)，8．40(d，1H)，10．29(d，3H)。

3 討論

合成工藝中制備對硝基苯甲磺酰氯(化合物3)時，選擇以對硝基氯芐(化合物2)為起始原料，經亞硫酸鈉磺化、氯氣氯代一鍋法制得對硝基苯甲磺酰氯，對硝基苯甲磺酸不經分離直接用氯氣替代PCl5氯代。該方法克服了PCl5極易吸潮使副反應增加的缺點，省去了一步中間產物分離，目標產物容易分離，操作簡便，產品可以直接用于下一步反應，簡化了合成操作步驟;收率為89．3%，一鍋法不僅減少了副反應，省去了一步分離，減少了產物的損失，用氯氣代替PCl5，也提高了原子利用率。

對于化合物3的制備，應注意控制吡咯滴加速度，以保持反應溫和。因為胺化反應為放熱反應，劇烈反應會導致產率降低、副產物增多。一般滴加速度控制在8～10滴/min為宜。同時，應采用冰浴冷卻，控制溫度不超過12℃。考慮釋放的氯化氫的吸收和反應體系的酸度控制，吡咯滴加量應大于其反應量，一般為2．5～3倍于對硝基苯甲磺酰氯(化合物3)，以確保充分反應。本研究中制備的對硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)以對硝基氯芐(化合物2)計的反應總收率比文獻[4]報道的提高了3．6%。

制備4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)時，研究發現，對硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)催化氫化還原反應，由于產物(化合物5)在醇中的溶解性不好，反應降溫后很快析出，不利于熱過濾。經試驗表明，產物(化合物5)在四氫呋喃中有良好的溶解特性。考慮成本和后處理的需要，故采用混合溶劑體系，可以較好地控制反應溫度，在熱過濾時不容易堵塞，收率穩定，簡化了操作條件。

硝基還原時，采用Fe2O3－MgO系催化劑和水合肼體系還原。在鐵鎂混合金屬氧化物催化劑存在的條件下，以水合肼為氫給體，通過催化氫轉移反應，可以實現含硫芳硝基化合物對硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)催化氫化還原制備產物(化合物5)的清潔還原;與催化加氫工藝、傳統的鐵粉法及硫化堿法相比，避免了催化氫化設備要求高，使用Fe粉還原的污染，FeCl3/C/水合肼催化體系中活性炭懸浮在液面分散不均勻、容易結球、催化轉化率不高的缺點，收率由85%提高到了92%。此工藝用催化劑可以重復使用，補加10%可以重復使用3次，水合肼還原后沒有產物殘留，產物純度高;Fe2O3－MgO系催化劑和水合肼體系還原法反應條件溫和，催化劑具有分散好、效率高、可以重復使用、對環境友好的優點。

由4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)制備肼鹽酸鹽(化合物1)時，重氮化后的還原用保險粉代替二氯化錫二水合物為還原劑，避免了大量酸性污水，反應條件相對溫和，操作簡便，收率69%。因此，改進后合成工藝的反應條件相對溫和、原料易得、操作簡便，適于工業化生產。

[2]王 鵬，高永鑫，廖福廣，等．抗偏頭痛新藥阿莫曲坦[J]．中國新藥雜志，2006，15(2):152 －154．

[3]何 進，劉阜林．阿莫曲普坦對偏頭痛的治療作用[J]．世界臨床藥物，2003(24):136－140．

[4]于圓圓，金 華，李建其，等．蘋果酸阿莫曲坦的合成[J]．中國醫藥工業雜志，2011，42(6):401 －403．

[5]陳延蕾，劉 濤，陳新志，等．N－甲基－4－氨基苯甲基磺酰胺的合成[J]．化學世界，2005，46(3):165 －166，172．

[6]杜西瑩，王 鵬．對氨基苯甲磺酰吡咯烷的制備[J]．精細化工中間體，2004，21(3):238 －240．

[7]Qi Xunshi，Rong Wenlu，Zhu Xiazhang，et al．Reduction of Sulphur－ containing Aromatic Nitro Compounds with Hydrazine Hydrate over Iron(1l1)Oxide － MgO Catalyst[J]．Chinese Chemical Letters，2006，17:441 － 443．

[8]Gore V，Gadkar M，Pokharkar K．Novel Process:WO，2009016414[P]．2009－02－05．