磷霉素時間差療法治療難治性肺炎63例療效評價

張香菊，龔子東

(1．河南省開封市隴海醫院，河南 開封 475003;2．河南省醫藥學校，河南 開封 475001)

肺炎是指終未氣道、肺泡和肺間質的炎癥，可由病原微生物、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物所致[1]17。難治性肺炎是指雖使用了抗菌藥物仍達不到治療效果的細菌性肺炎，患者大多為60歲以上的老年人，大多有多次應用抗菌藥物治療的經歷，易使病原菌出現多重耐藥(MDR)和泛耐藥(PDR)現象。磷霉素治療耐藥菌感染具有獨特的優勢，除抗菌作用外，還有抗炎、抗過敏、免疫增強、抗菌增效等效應;與其他抗菌藥物聯用時，采用時間差療法可起到協同治療作用[2]。筆者現將該療法與傳統療法進行對比分析，報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取2010年1月至2013年1月我院入住的難治性肺炎患者126例，均為男性;年齡60～89歲，平均(75±9．5)歲;慢性支氣管炎合并肺部感染65例，肺癌合并肺部感染20例，氣管切開合并吸入性肺炎37例，其他3例;均符合細菌性肺炎的診斷標準[1]15－29。所有患者取痰和血標本送檢，進行病原學檢查和藥物敏感性試驗。將126例患者隨機分為A組和B組，各63例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

A組采用時間差療法，磷霉素聯合其他抗菌藥物，先予磷霉素針1～2 g溶于5%葡萄糖注射液40 mL中靜脈注射，每12 h 1次，1 h后再靜脈滴注其他抗菌藥物，具體品種視病原菌不同而定。B組采用傳統序貫療法，將磷霉素1～2 g加入0．9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每12 h 1次，然后續接應用其他抗菌藥物靜脈滴注，其他與時間差療法相同。觀察兩組治療前后患者的血、尿、大便3大常規，肝、腎功能，心電圖、胸部正側位X線攝片及CT變化，血培養。治療期間每日記錄患者的體溫、咳嗽、咳痰等情況，聽診肺部羅音及哮鳴音和心臟情況，并進行比對。

1．3 療效判斷標準[3]

用藥7～10 d進行療效判斷。治愈:咳痰、咳嗽、喘悶癥狀消失，體溫正常，肺部干濕羅音消失，實驗室檢查正常，胸部影像學檢查顯示病灶近乎完全吸收;顯效:偶有咳嗽、咳痰、喘悶、體溫正常，肺部干濕羅音及哮鳴音基本消失，實驗室檢查明顯好轉，胸部影像學檢查可見病灶明顯吸收;有效:咳痰、氣喘有所好轉，體溫接近正常，胸部無干濕羅音，哮鳴音較入院時有所減少，實驗室檢查明顯好轉，胸部影像學檢查可見病灶有吸收;無效:咳嗽、咳痰、氣喘無好轉或加重，體溫未降至正常，肺部仍有干濕羅音及哮鳴音，實驗室檢查及胸部影像學檢查無明顯好轉。前三者合計為總有效。

1．4 安全性評價

用藥期間觀察有無藥品不良反應，因果關系評價依據原衛生部藥品不良反應監察中心制定的四級分型標準。肯定:用藥時間順序合理，不良反應與已知的藥物不良反應相符合，停藥后反應停止，重新用藥反應再現;很可能:時間順序合理，該反應與已知藥物不良反應相符，停藥后反應停止，無法用患者疾病來合理解釋;可能:時間順序合理，該反應與已知藥品不良反應相符，患者疾病或其他治療也可造成這樣的結果;可疑:不符合上述標準的。前2項計為藥品不良反應，統計發生率。此外，全部病例均在治療前后各做1次實驗室檢查，影像學檢查，以比較病情的變化。

2 結果

2．1 病原學檢查及藥物敏感性試驗結果

126例患者痰、血標本累計檢出病原菌154株，其中革蘭陽性(G+)菌7種68株，革蘭陰性(G－)菌6種85株，真菌(白色念珠菌)1株。藥物敏感性試驗結果顯示，所檢出的G+菌除對萬古霉素、替考拉寧敏感外，對其他的抗菌藥物幾乎耐藥;G－菌除對多黏菌素、亞胺培南西司他汀、頭孢哌酮敏感外，對其他抗菌藥物幾乎耐藥。

2．2 臨床療效

結果見表1和表2。可見，A組總有效率高于B組(P＜0．05)。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療過程及細菌清除率比較

2．3 安全性

A組有4例藥品不良反應(6．35%)，主要為輕度胃腸道反應，表現為惡心、胃納減退、中上腹不適、輕度腹瀉，其中1例出現皮疹。B組有藥品不良反應3例(4．76%)，2例為輕度消化系統反應，主要癥狀為惡心、腹部不適、稀便或輕度腹瀉;1例為注射部位輕微的刺激性反應。由于兩組不良反應癥狀較輕，不影響繼續治療。

3 討論

難治性感染是針對感染，雖然使用了適宜的抗菌藥物，仍不能達到治療效果的感染[4]。其原因是難治性肺炎患者普遍年齡60歲以上、病情嚴重、病原菌種類復雜、耐藥菌株多，病情難以控制;臨床癥狀以膿痰多、咳嗽、喘悶等為主，伴有發熱、白細胞增多、肺部影像學檢查異常。

導致難治性肺炎的原因較多，主要有:1)患者方面，有嚴重的基礎疾病，如糖尿病、肺部腫瘤、腦血管意外、動靜脈內留置導管等;嚴重的免疫抑制狀態，如年齡較大、長期臥床、營養不良等;接受有創性治療或不恰當的呼吸治療，如氣管切開、呼吸機輔助呼吸等。2)致病菌方面[5]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐藥性肺炎鏈球菌(DRSP)、多重耐藥的銅綠假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、產超廣譜β－內酰胺酶(ESBLs)和頭孢菌素酶(AmpC)的腸桿菌以及泛耐藥菌等。3)治療措施方面，抗菌藥物選擇不當、抗菌譜覆蓋面不足、濫用抗菌藥物等，隨著抗菌藥物用量的逐漸增加，細菌耐藥率也呈上升趨勢，且臨床分離的G－菌對常用抗菌藥物的耐藥現象較嚴重。本研究結果與文獻[6]結果一致。對于多重耐藥MDR及PDR所致的難治性感染，目前臨床治療方案均以聯合用藥為主。

磷霉素具有其他抗菌藥物無法比擬的藥動學和藥效學優勢。其藥動學優勢:化學結構獨特，分子中含有一個環氧丙基，結構非常簡單，相對分子質量小(鈉鹽為180．2)，滲透性強;較少產生耐藥性，結構在體內穩定，滅活酶對其作用甚微，與其他抗菌藥物沒有交叉耐藥性，由于滲透性強，其他耐藥機制如細菌外膜通透性改變及外排因素對其影響不大;組織分布良好，磷霉素血漿蛋白結合率很低(＜5%)，在組織、體液中分布廣泛，肺中濃度較高，并可進入胸腔積液、淋巴液和支氣管分泌物中;藥動學參數穩定、均衡，靜脈注射1 g和2 g后峰濃度分別為46 mg/L和90 mg/L，之后下降迅速，1 h后下降約為峰濃度的50%;主要以原型經腎小球慮過排泄，幾乎沒有腎小管的排泄和重吸收，非腎排泄量很小，僅0．5%經膽汁排泄，因此腎功能減退患者應用時一般不需調整劑量;此外，磷霉素的藥動學參數老年人與年輕人相仿，故老年人無需調整劑量。藥效學優勢:磷霉素干擾細菌細胞壁黏肽合成的第1步反應(胞質內合成階段);磷霉素不易被細菌轉化為菌體內有用的物質，為廣譜殺菌性抗菌藥;磷霉素治療耐藥菌感染有其獨特的優勢，除抗菌作用外，還有抗炎、抗過敏、免疫增強、抗菌增效等效應。

采用時間差療法，先用磷霉素，再用其他抗菌藥物，使藥物峰濃度相差1 h，此時殺菌效果最強，抗菌藥物后效應(PAE)也最長，臨床療效明顯。其作用機制是，先用磷霉素后，細菌細胞壁變薄、通透性增大，從而有利于其他抗菌藥物進入菌體而產生抗菌作用。時間差療法明顯優于傳統療法，其優點為:抗菌譜覆蓋完全，可覆蓋G+菌和G－菌;抗菌作用互相協同，抗菌作用靶點不同，分別針對細菌細胞壁合成的不同環節，從而徹底阻抑細菌細胞壁合成;抗菌作用途徑改變，磷霉素破壞了細菌外層結構，改變了聯合應用抗菌藥物進入菌體的途徑，使藥物在菌體內易于富集，從而出現良好的協同作用;磷霉素具有抗菌增效作用，與多種β－內酰胺類、氨基苷類、喹諾酮類抗菌藥物聯用，體外抗菌活性較各藥單用高數倍至數十倍[7];加速細菌的清除，磷霉素具有增強機體免疫功能，可抑制炎性因子的產生，加速細菌的清除;減少耐藥菌株的變異，磷霉素能防止細菌在感染部位形成細菌膜樣結構，從而減少耐藥菌株的變異，降低耐藥現象的發生，因耐藥機制產生的主要原因即外膜蛋白(OprD)的缺失與變異形成的藻酸鹽類物質共同作用，形成藥物無法滲透的生物被膜[8]，從而敏化耐藥性的產生。

綜上所述，采用磷霉素時間差療法治療難治性肺炎患者，臨床治療效果滿意，不良反應少且輕微，不需作特殊處理，僅需適當減慢輸液速度，癥狀即可緩解和消失，不影響繼續治療。磷霉素的安全指數較高，對肝、腎功能未見明顯不良影響。

[1]陸再英，鐘南山．內科學[M]．第7版．北京:人民衛生出版社，2008．

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