替吉奧膠囊聯合沙利度胺治療晚期原發性肝癌24例

丘愷，李明，裴曉寧，張成輝

(1.河南省南陽市中心醫院腫瘤科，473000;2.南陽醫專第一附屬醫院冠心病監護病房，473000)

目前，有效治療肝癌的方法肝切除、肝移植、微創介入治療，都是早中期原發性肝癌的適應證。我國只有大約20%患者通過定期檢查復診，可能會受益于這些療法。其他大多數患者，都處于原發性肝癌晚期，沒有一種行之有效的治療辦法。替吉奧膠囊是一種新劑型的化療藥，對多種腫瘤都有明顯的療效，對肝癌的效果也較好，它通過口服并持續性釋放節拍化療，來抑制腫瘤生長和腫瘤血管的生產;沙利度胺是一種鎮吐藥，在20世紀90年代才被重新評估其抗腫瘤效果，其作用機制非常復雜，可以通過抗血管生成抑制血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和其他炎性細胞因子的調節，抗腫瘤血管的生成[1]。2006年5月～2010年12月，筆者將這兩種低毒、有協同作用的藥物，治療24例晚期原發性肝癌患者，取得較好的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入組標準:經過組織病理學和/或細胞學檢查確診為肝細胞癌(HCC)，臨床Ⅲ期或Ⅳ期患者，無主要臟器的功能障礙，心、肝、腎功能及生化指標符合常規化療標準;如果是復治患者，要求與末次化療時間間隔4周以上。Karnofsky評分(KPS)≥70分，預計生存時間≥2個月，無化療禁忌證。自愿接受治療，并簽署知情同意書者。24例原發性肝癌患者，其中男15例，女9例，年齡35～70歲。初治者13例，復治者(包括術后復發及肝動脈灌注栓塞化療)11例，根據國際抗癌聯盟分級標準，Ⅲ期者11例，Ⅳ期者13例。有門靜脈癌栓13例，腹腔積液4例，淋巴結轉移11例，合并肺轉移4例，骨轉移3例，黃疸5例，轉氨酶升高15例。肝功能分級:Child A級5例，Child B級11例，Child C級8例。所有病例均有影像學上可測量的腫瘤病灶(CT掃描，病灶直經≥2 cm)。

1.2 治療方法 沙利度胺第1天起連續給藥，口服從100 mg·d－1起始，能耐受者則 l周后增加 100 mg，以200 mg·d－1持續治療，替吉奧膠囊 40 mg·(m2)－1，bid，餐后口服，第1～14天(3周重復);至少服用3個月或至病情進展。化療前后均進行常規、血生化、影像學等檢查。每2個周期后進行全面復查和評價療效。

1.3 療效判定標準

1.3.1 近期療效 參照WHO關于可測定或可評價病變標準進行評定。療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease)以及進展(progressive disease，PD)。臨床有效為CR+PR，臨床受益為CR+PR+SD。

1.3.2 遠期療效 疾病進展時間，指從化療開始至病情進展的時間;生存時間，指從化療當天開始至死亡或末次隨診時間。

1.3.3 生活質量與主觀癥狀的改善 生活質量評價以KPS生活狀態評分和體重變化為觀察指標，KPS增加≥10分為改善，減少≥10分為降低，增加或減少不足10分為穩定。

1.4 不良反應 評價參照WHO關于抗癌藥物不良反應標準進行，分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 近期療效 24例患者均可評價療效，每例患者均接受最少2周期的化療，最多者接受8個周期化療，24例患者共接受81個周期，平均數3.4個周期，均可評價客觀療效，按照RECIST標準，治療后獲得完全緩解8例，部分緩解3例(12.5%)，穩定8 例(33.3%)，進展5例(20.8%)，有效率為45.8%;而臨床受益率為 79.2%。

2.2 遠期療效 患者的腫瘤進展時間為1.8～6.4個月，中位腫瘤進展時間2.8個月。總生存時間3.3～15.6個月，中位生存時間 6.4個月;1年生存率33.3%。

2.3 KPS 治療后主要的臨床癥狀，包括右上腹隱痛、乏力和納差等，明顯改善或消失，生活質量提高。見表1。

2.4 毒性反應 24例患者均可評價不良反應，常見的不良反應為骨髓抑制、納差、惡心、嘔吐、腹瀉和高血壓。骨髓抑制表現為白細胞和血紅蛋白減少，但Ⅲ或Ⅳ度白細胞減少發生率低，僅1例發生Ⅲ度;給予集落細胞刺激因子升白細胞治療2～3 d后，白細胞即可恢復正常。4例出現惡心、嘔吐，多為Ⅰ或Ⅱ度，給予對癥處理后，均能耐受治療。1例輕度腹瀉，給予止瀉處理而恢復。藥物引起的肝功能損害(血清轉氨酶和膽紅素升高)僅2例，均為輕度，保肝處理后好轉。

表1 24例肝癌治療前后KPS變化情況 例

3 討論

長期以來，晚期原發性肝癌的治療無明顯進展，到目前為止，沒有令人信服的證據能證明，全身化療改善晚期肝癌患者的總生存期[2]。被廣泛應用多柔比星，被認為標準的晚期肝癌的全身治療藥物，已被證明產生10%～15%的有效率，但仍沒有行之有效的生存獲益[3]。其他化療藥物，如表阿霉素，順鉑，氟尿嘧啶(5-Fu)，依托泊苷，以及它們的組合，研究已答復率較低和沒有生存獲益[4]。同樣，新一代的化療藥物，如吉西他濱、伊立替康和聚乙二醇脂質體多柔比星，也顯示令人失望的結果[5]。索拉非尼作為多靶點的新一代抗腫瘤藥物，表現出顯著良好的疾病控制率和無進展生存期，已被國際腫瘤界推為晚期肝細胞癌的標準治療藥物。雖索拉非尼療效明確，但因為毒性作用，加上費用較高難以在臨床上推廣。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑，其中替加氟為5-Fu的衍生物，口服吸收經肝藥酶作用持續轉化為5-Fu持續節拍發揮抗癌作用，其優點在于通過降低化療藥物的濃度，以特異性地靶向于腫瘤內皮細胞，避免常規化療方案中內皮細胞在化療間歇期的回復，增加其抗血管生成效果，起到長期抑制腫瘤的作用[6]。

沙利度胺是一個小分子化學藥物，單藥[7]及與表阿霉素或干擾素的組合[8]中，都發現對肝癌有一定的控制率。ZHANG等[9]用沙利度胺治療進展期肝癌患者99例，就發現一部分患者生存期明顯延長。多項動物實驗證實，沙利度胺通過抑制小鼠肝癌的血管生成，抑制腫瘤生長，聯合化療藥物會起到更好的抑瘤作用[10]。同時，有研究表明，抗血管生成藥物和S-1聯合，協同作用阻斷Akt/PKB相關的生長信號途徑，能更顯著的抑制腫瘤內皮細胞增殖及腫瘤生長、轉移、血管生成及相關生長因子的釋放[11-12]。因而，選擇沙利度胺聯合毒性較小的替吉奧的治療方案，協同抑制腫瘤生長及腫瘤血管生成。

本研究結果與 KATAMURA等[13]的結果相似。UESHIMA等[14]給予22例患者S-1和聚乙二醇干擾素聯合治療，結果發現:中位生存時間為15.3個月，1和2年生存率分別為54.9%和36.6%，整體回應率為31.85%，疾病控制率為68.2%。這與我們的試驗結果相類似。本組的化療不良反應較輕，骨髓抑制表現為白細胞和血紅蛋白減少，但Ⅲ或Ⅳ度白細胞減少發生率低，4例出現惡心、嘔吐;多為Ⅰ或Ⅱ度，給予對癥處理后好轉。這與HSU等[15]應用沙利度胺合尿嘧啶替加氟(優福定，uFT)治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床試驗結果相一致。LEE等[16]在晚期肝癌患者進行的索拉非尼聯合S-1的第1階段的研究中發現:中晚期肝癌患者的耐受好，毒性不大。替吉奧膠囊聯合沙利度胺治療晚期肝癌是一種經濟、安全、方便、有效的治療方法，值得進一步臨床探索。

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