依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療老年糖尿病并發高脂血癥38例

陳紅霞，劉如泉，黃秋菊，胡誠

(武漢市漢口醫院總院區心內科心功能室，武漢 430012)

糖尿病是目前危害人類健康的主要疾病之一，是冠心病的獨立致病因素，大血管疾病并發癥是糖尿病患者的主要死因。2型糖尿病常并發高脂血癥，在控制血糖的同時加強對高脂血癥的治療可以阻止或延緩動脈粥樣硬化的發生和發展，從而達到延緩或減少心、腦、腎血管病變的發生和發展[1]。所以目前主張對糖尿病患者進行積極降脂治療。調脂治療的核心是降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平[2]。目前臨床主要應用大劑量他汀類藥物進行降脂，而現有的臨床調脂治療水平并未達到令人滿意的程度。依折麥布與他汀類藥物聯合使用，可以針對體內兩種膽固醇主要來源——產生和吸收環節，同時發揮更強抑制作用，這種聯合應用為降脂治療提供了新的途徑[3]。2011年10月～2012年10月，筆者觀察依折麥布聯合瑞舒伐他汀對老年糖尿病并發高脂血癥患者的降脂效果以及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院收治的老年2型糖尿病并發高脂血癥患者74例，均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準，且排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。血脂異常標準:根據2007年《中國成人血脂異常防治指南》的推薦，糖尿病是冠心病的等危癥，屬于高危人群，控制血清LDL-C≤2.59mmol·L－1，總膽固醇(total cholesterol，TC)＜4.14mmol·L－1;糖尿病并發冠心病為極高危人群，LDL-C ＜ 2.07mmol·L－1，TC ＜ 3.11mmol·L－1;血清三酰甘油(triacylglycerol，TG)＜ 1.7mmol·L－1，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)≥1.04mmol·L－1為合適范圍。超出以上范圍的各項血脂指標可視為糖尿病并發血脂代謝異常[2]。排除標準:有他汀類藥物過敏史，可能危及患者安全的內科及精神疾病，并發腫瘤、感染、外傷、風濕免疫性疾病，肝轉氨酶高于正常上限1.5倍者。患者前4周內未服用他汀類及依折麥布等調脂藥。將入選患者按照住院號末位數奇、偶數隨機分為治療組38例和對照組36例。其中男39例，女35例，年齡62～78歲，平均68歲。兩組間性別、年齡、病程及心功能分級差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組所有患者在一般治療、控制飲食及降糖藥物治療基礎上給予依折麥布(商品名:益適純，先靈葆雅公司，批準文號:國藥準字H20110326)10 mg，po，qd，瑞舒伐他汀(商品名:可定，阿斯利康公司，批準文號:國藥準字 H20110563)10 mg，po，qd。對照組僅口服瑞舒伐他汀10 mg，其余治療方法同治療組。

1.3 觀察指標 治療前及治療后第4，8及12周分別測定 TC、TG、LDL-C、HDL-C;空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial glucose，2 hPG);丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酸激酶(creatine kinase，CK);胃腸道不良反應(gastrointestinal，GI)等。若AST或ALT＞正常3倍、CK＞正常高值10倍或有其他嚴重肝腎功能不全時予減藥或停藥。

1.4 統計學方法 實驗數據使用SPSS16.0版統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示，分類變量資料以百分比(%)表示;計數資料采用方差分析;兩均數間的比較采用t檢驗，兩樣本率或構成比的比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 本研究觀察到在所有患者用藥第4，8和12周，兩組患者的血脂指標 TC、TG、LDL-C及HDL-C水平較治療前均有明顯改善，均差異有統計學意義(P＜0.01);治療組在治療8，12周末的 TC、LDLC及LDL-C達標率較對照組改善更為顯著，差異有統計學意義(P＜0.05);并且治療組在治療8，12周后FPG和2 hPG水平較治療前及對照組均有明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 安全性與不良反應觀察 兩組患者治療過程中無一例因不良反應退出研究，其中治療組和對照組各有2例出現AST及ALT一過性升高，血轉氨酶水平均無超過3倍以上者，未發現嚴重肝腎功能、胃腸道反應及其他嚴重的不良反應。兩組不良反應發生率均差異無統計學意義(均P＞0.05)。

3 討論

2型糖尿病患者由于胰島G細胞功能缺陷、胰島素相對缺乏或胰島素抵抗，出現糖代謝紊亂，從而使血糖升高，并可導致脂蛋白脂酶、卵磷脂膽固醇轉酰酶等活性降低，肝脂酶活性升高，進而出現血脂異常。糖代謝和脂代謝兩者之間存在密切聯系，甚至將2型糖尿病稱為糖脂病[4]。即使是在相同的心血管疾病的危險因素情況下，2型糖尿病患者心血管疾病并發癥的發生率和病死率，較非糖尿病患者高2～4倍。而高TC、TG和LDL-C在心血管疾病的進程中都是重要的預測指標。HDL-C下降在抗動脈粥樣硬化發病機制中具有重要的作用[5]。STEVEN等[6]對糖尿病血脂異常的藥物治療進行分析發現:糖尿病患者無論是否并發冠心病或冠心病危險因素，脂質代謝的紊亂改善后，均可以降低及延緩心血管疾病的發生發展，因此從長期預后的角度來看，血脂異常達到治療標準時，就應該早期接受藥物調脂治療。而2型糖尿病伴血脂異常的治療首要目標是將 LDL-C降至 2.6mmol·L－1以下[2]。臨床上對于高危患者，目前主要使用大劑量他汀類藥物強化降脂治療。但是他汀類藥物降LDL-C的療效不具有線性的量效關系，即使劑量增加1倍，其調脂療效僅在原有基礎上增加約6%[7]。大劑量他汀類藥物在減少主要心血管終點事件的同時，其不良反應的發生率也顯著增加[8]。

本研究結果顯示，瑞舒伐他汀10 mg在治療12周后可明顯改善患者的TC、HDL-C及LDL-C等各項血脂水平，并可將LDL-C達標率提高到70%，達標時間短，與文獻[9]報道一致。血漿中膽固醇的來源主要有兩條途徑，一條途徑是腸道吸收，另一條途徑是外周組織和肝臟合成。

瑞舒伐他汀作為一種新型他汀類藥物，具有用量少、調脂作用強的特點，是目前最強效的他汀類藥物。除調脂外，瑞舒伐他汀的作用還包括抗炎、抗氧化、免疫調節等，而且對患者具有良好的安全性和耐受性，明顯優于其他他汀類藥物[10]。

表1 兩組患者治療前后血脂及血糖水平比較 mmol·L－1，

表1 兩組患者治療前后血脂及血糖水平比較 mmol·L－1，

與治療前比較，*1 P ＜0.05;與對照組比較，*2 P ＜0.05

組別與時間 例數 TC TG LDL-C HDL-C LDL-C 達標率例%FPG 2 hPG治療組38治療前 6.14 ±1.38 2.48 ±0.52 4.38 ±0.90 0.78 ±0.22 7.10 ±0.82 10.10 ±1.03治療4 周 4.84 ±1.24*1 1.79 ±0.49*1 2.52 ±0.68*1 0.98 ±0.24*1 21 55.3*1 6.20 ±0.76*1 8.70 ±1.12*1治療8 周 4.19 ±1.21*1*2 1.52 ±0.42*1*2 2.38 ±0.71*1*2 1.08 ±0.21*1 31 81.6*1*2 5.98 ±0.80*1*2 8.34 ±1.01*1*2治療12 周 3.85 ±1.12*1*2 1.46 ±0.43*1*2 2.23 ±0.46*1*2 1.21 ±0.18*1 34 89.5*1*2 5.80 ±0.64*1*2 8.10 ±0.89*1*2對照組 36治療前 6.22 ±1.29 2.53 ±0.46 4.28 ±0.92 0.76 ±0.19 6.92 ±0.78 9.90 ±0.82治療4 周 4.94 ±1.08*1 1.82 ±0.45*1 2.63 ±0.70*1 0.95 ±0.20*1 18 50.0*1 6.70 ±0.62 9.85 ±0.93治療8 周 4.84 ±1.15*1 1.65 ±0.39*1 2.53 ±0.68*1 1.08 ±0.21*1 31 63.9*1 6.50 ±0.72 9.10 ±1.02治療12 周 4.46 ±1.02*1 1.62 ±0.42*1 2.42 ±0.54*1 1.18 ±0.21*1 27 75.0*1 6.10 ±0.56*1 9.20 ±0.88

依折麥布作為一種新型的膽固醇選擇性吸收的抑制藥物，其作用機制是阻斷脂質在腸道的吸收，這與其他的調脂藥物不同[11-12]。本研究結果顯示，治療組在用藥4，8和12周后，血脂指標TC、TG、LDL-C及HDLC水平較治療前均有明顯改善。并且治療組在治療8，12周后的TC、LDL-C及LDL-C達標率較對照組改善顯著。依折麥布阻斷腸道吸收膽固醇，瑞舒伐他汀抑制膽固醇在體內的合成，兩者結合可以雙重抑制膽固醇的合成與吸收，對血脂的調節可以達到互補的效果，從而增強降脂療效。并且折依麥布幾乎不經細胞色素P450酶代謝，很少與其他藥物相互影響，有良好的安全性和耐受性[13]。

本研究還顯示出治療組FPG及2 hPG較治療前及對照組均有明顯改善，這可能與依折麥布抑制膽固醇吸收、改善胰島素抵抗有關，需要進一步研究證明[14]。

本研究入選的患者均為老年人，其病理生理特點決定調脂治療需要更小的有效劑量，更安全的治療模式。本研究顯示兩組不良反應輕微，無1例脫落，提示常規劑量的依折麥布和瑞舒伐他汀在老年2型糖尿病伴高脂血癥患者中的應用是安全的。

綜上所述，依折麥布這一新型降脂藥物，聯合瑞舒伐他汀較單用瑞舒伐他汀能更有效的改善血脂水平，提高LDL-C達標率，且安全性好，值得臨床推廣。

[1]CANNON C P，BRAUNWALD E，MCCABE C H，et al.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2004，350(15):1495－1504.

[2]中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(5):390－419.

[3]ROSSEBO A B，PEDERSEN T R，BOMAN K，et al.Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis[J].N Eng J Med，2008，359(13):1343 －1356.

[4]韓峰，任建民，劉曉麗，等.載脂蛋白E基因多態性與2型糖尿病并發腦梗死的關系[J].山東大學學報:醫學版，2008，46(5):520.

[5]NEAL R C，JONES P H.Complementary therapy to target LDL cholesterol:the role of the ezetimibe/simvastatin combination[J].Vasc Health Risk Manag，2006，2(1):31－38.

[6]STEVEN A，LOUIS COUPAL，HANNA ZOWALL，et al.Cost effectiveness of treating hyperlipidemmia in the presence of diabetes[J].Circulation，2000，102(7):722－727.

[7]KISHIMOTO M，SUGIYAMA T，OSAME K，et al.Eficacy of ezetimibe as monotherapy or combination therapy in hypercholesterolemic patients with and without diabetes[J].J Med Invest，2011，58(1-2):86 －94.

[8]GOLOMB B A，EVANS M A.Statin adverse effects:a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism[J].Am J Cardiovasc Drugs，2008，8(6):373 －376.

[9]JONES P H，DAVIDSON M H，STEIN E A，et al.Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin，simvastatin and pravastatin，across dose(STEELIAR Tria1)[J].Am J Cardiol，2008，92(2):152－155.

[10]ABEL T，FEHTR J.Role of rosuvastatin in current lipidlowering therapy[J].Orv Hetil，2010，151(35):1424 －1428.

[11]朱蕓，王凈，鮑燕，等.老年冠心病患者血壓、血糖及血脂達標率的現況調查[J].中華醫學雜志，2011，91(21):1479－1485.

[12]杜曉明，龐露，孫浩，等.阿托伐他汀聯合依折麥布降脂有效性及安全性Meta分析[J].醫藥導報，2012，31(8):1007－1012.

[13]中國醫師協會心血管內科醫師分會，中國老年學學會心腦血管病專業委員會.膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識[J].中華內科雜志，2010，49(6):543 －545.

[14]YAGI S，AKAIKE M，AIHARA K，et al.Ezetimibe ameliorates metabolic disorders and microalbuminuria in patients with hypercholesterolemia[J].J Atheroscler Thromb，2010，17(2):173－180.