川崎病合并嗜血細胞綜合征1例

楊家武　付紅敏

[摘要] 川崎病是兒科常見的疾病之一，而嗜血細胞綜合征近年來也逐漸被廣大兒科醫生所認識，有關報道越來越多。二者的病因均不清楚，診斷主要是根據臨床表現的符合情況來判斷，無特異性的實驗室指標。本院最近收治1例川崎病患兒，用丙種球蛋白及阿司匹林治療后，效果欠佳，并逐漸出現嗜血細胞綜合征的特點，介紹如下。

[關鍵詞] 川崎病；嗜血細胞綜合征

[中圖分類號] R597 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）27-0096-02

本文對川崎病合并嗜血細胞綜合征1例報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，5歲，因“發熱10余天，全身皮疹2 d”入院。在外院予抗生素治療，病情無好轉。入院查體：T 37℃，HR 106次/min，R 27次/min，BP 90/60 mm Hg，體重15 kg。一般情況可，全身可見散在紅色斑丘疹，壓之褪色，雙手指指端脫皮，雙頸部可觸及多個腫大淋巴結，大者約2 cm×2 cm，口唇皸裂，咽充血，雙側扁桃體Ⅰ°腫大，無分泌物，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，律齊，腹平軟，肝脾未觸及腫大。入院時血常規：WBC 23.51×109/L，N 83.94%，L 7.84%，PLT 455×109/L，C反應蛋白（CRP）117.06 mg/L；肝功能及凝血功能均正常；心臟彩超提示右冠狀動脈內膜毛糙。入院診斷：川崎病。入院后病原學檢查示非典型病原體陰性，EB病毒檢查陰性，血培養陰性。住院經過：入院后給予頭孢硫咪抗感染，丙種球蛋白1 g/（kg·d），連用2 d，同時口服腸溶阿司匹林片50 mg/（kg·d），以及補液對癥治療。48 h后患兒仍然高熱，病情無好轉，考慮IVIG抵抗性川崎病。擬再用IVIG 1次。但復查血常規示WBC 6.62×109/L，N 60.44%，L 22.54%，RBC 4.33×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 83×109/L，CRP 46.34 mg/L，出現貧血和血小板下降，考慮川崎病診斷存在疑點。予復查血生化：谷草轉氨酶（AST）5888 U/L，谷丙轉氨酶（ALT）1888 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）112 U/L，甘油三酯2.02 mmol/L，總膽紅素110.4 μmol/L，直接膽紅素65.4 μmol/L，總膽汁酸184.4 μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）5776 U/L，均明顯異常。凝血功能：纖維蛋白原降低，1.38 g/L，APTT和PT分別為48.4 s和31.8 s，明顯延長。血清鐵蛋白11800 μg/L。血培養（-）。腹部B超提示肝脾腫大。骨穿結果回報見嗜血細胞，吞噬有淋巴細胞、幼紅細胞。次日再次復查血常規WBC 2.37×109/L，N 46.54%，L 38.9%，RBC 4.41×1012/L，Hb71 g/L，PLT 43×109/L，CRP 26.84 mg/L，三系進行性下降，考慮嗜血細胞綜合征。擬予地塞米松和足葉乙甙治療。但當天患兒出現抽搐，繼而昏迷，病情危重，給家屬交代病情后，家屬要求放棄治療，簽字出院。

2 討論

川崎病亦稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種原因不明的以全身血管炎為主要病理改變的急性發熱性出疹性疾病，多侵犯冠狀動脈。診斷標準為：（1）發熱5 d以上，（2）具備以下四條：①球結膜充血，非滲出性；②口腔及咽部黏膜充血，口唇皸裂，楊梅舌；③急性期手足硬腫，亞急性期甲周膜狀脫皮；④多形性皮疹；⑤頸部淋巴結腫大。若有發熱只伴有上述三條，但有冠狀動脈受損者亦可診斷。另外如血沉增快、CRP異常增高、血小板升高、肛周脫屑、接種卡介苗處發紅等也有提示作用。

嗜血細胞綜合征（HPS）亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis），屬于反應性組織細胞增生癥（reactive histiiocytosis）。其臨床特征為發熱、肝脾或（和）淋巴結腫大、全血細胞減少、肝功能異常、凝血障礙，骨髓及淋巴結活檢可見組織細胞吞噬形態完整的紅細胞、血小板及有核細胞?，F認為HPS是一組可以由多種因素引起的免疫異常。HPS的病理生理過程包括三個部分：（1）NK細胞、細胞毒T淋巴細胞（CTL）功能缺陷；（2）T細胞及巨噬細胞過度活化；（3）持續高細胞因子血癥導致一系列組織損傷。目前認為，活化的組織細胞和巨噬細胞、CTL、NK細胞相互作用是核心，其中Thl異常反應造成細胞毒細胞及巨噬細胞過度活化是導致繼發HPS一系列臨床征象的關鍵[1]。本病可分為原發性和繼發性HPS兩類。（1）原發性HPS：原發性HPS又分為家族性和免疫缺陷病伴發者兩種?，F已確定與HPS相關的基因有穿孔素（perforin）基因、Munc 13-4（17q25）基因和Syntaxin 11基因3種。無法測基因或目前能測的基因正常者，陽性家族史是唯一的診斷依據。常見的與HPS相關的免疫缺陷疾病有格里塞利綜合征2型（Griscelisyndrome，Gs）、X-連鎖淋巴增殖綜合征（x-linked lymphoproliferative disease，XLP）及Chediak-Higashi綜合征等。（2）繼發性HPS：繼發性HPS分為感染相關性HPS、腫瘤相關性HPS及其他因素相關HPS三類。多種病原體感染均可引發HPS，與感染相關的病原包括病毒、細菌、真菌、立克次體、支原體、寄生蟲等。其中兒童繼發性HPS以病毒相關者最常見，60%～80%為EBV感染，常病情較重，病死率高。另外，也有高致病性禽流感病毒H5N1引起HPS的報道。腫瘤相關性HPS死亡率幾乎100%。

目前，HPS發病機制尚未完全明確。目前認為，在HPS的發病機制中，免疫調節障礙或免疫失衡、免疫活性細胞積聚、炎性細胞因子大量產生具有重要的作用。由于缺乏特異性的實驗室診斷方法，診斷HPS常比較困難，因而誤診和漏診者較多。目前，診斷標準多采用世界衛生組織細胞協會的HLH-2004標準[2，3]，若基因檢測符合HPS則可確診。若行基因檢測無法確診者，符合以下診斷標準者也可診斷為HPS：（1）臨床表現至少符合以下4項中3項：發熱、血細胞減少（至少2系減少）、肝脾腫大、肝炎；（2）實驗室檢查至少符合以下4項中1項：找到嗜血細胞、sIL-2R升高、血清鐵蛋白升高及NK細胞功能缺乏或明顯降低。其他支持診斷的依據有：CNS癥狀、肝功能受損、乳酸脫氫酶升高>1000 U/L等。在HPS的早期階段，部分患者骨穿無特征性的嗜血現象，常需要多次骨穿才能發現典型的嗜血現象。有研究指出，嗜血現象對于診斷HPS敏感性約76%，因此無嗜血現象不能排除診斷[4]。HPS屬反應性疾病，進展非常迅速，若不進行治療，多于6個月內死亡。因此，確診后早期治療是降低死亡率的關鍵，甚至在不完全符合診斷標準時也可在嚴密觀察病情的同時開始治療。治療的主要環節為控制嚴重的高細胞因子血癥、抑制T細胞激活和根除已經存在的免疫缺陷。endprint

本例患兒發熱10余天，有頸淋巴結腫大，口唇皸裂，結膜充血，病程中有過皮疹，雙手指端發紅、脫皮，心臟彩超有冠脈受損表現，川崎病診斷可明確。但經免疫球蛋白2.0 g/kg及阿司匹林50 mg/（kg·d）治療后病情無明顯好轉，患兒仍持續高熱，且血常規白細胞、血小板、血紅蛋白逐漸下降，并出現肝功及凝血功能障礙，鐵蛋白顯著增高，且骨穿找到嗜血組織細胞，符合嗜血細胞綜合征的診斷，故最后診斷為川崎病并嗜血細胞綜合征。

目前川崎病并嗜血細胞綜合征的病例國內少有報道，如何發展至HPS的機制亦不可知。由于川崎病本身即存在體液免疫紊亂和細胞因子的過度釋放，推測在致病因素非常強烈的情況下，即使大劑量的丙球和阿司匹林也不能抑制活化的免疫反應。單核巨噬細胞系統持續活化、細胞因子大量產生，形成細胞因子的瀑布反應，導致嚴重的組織損傷，出現持續發熱、鐵蛋白增高、凝血功能障礙、骨髓抑制、血象三系減少等臨床表現。

川崎病發展至HPS的過程值得關注。袁麗華[5]等總結了3例川崎病并巨噬細胞活化綜合征患兒的臨床特點，發現3例病兒均有持續高熱，丙種球蛋白反應差，突發神經系統受累表現等。本例患兒按川崎病規范治療（大劑量丙球加阿司匹林）后，48 h體溫仍無明顯下降，血小板不升反逐漸下降，且出現肝功、凝血功能障礙，鐵蛋白進行性增高，并出現抽搐、昏迷。結合相關文獻[6]，本文認為，川崎病并發HPS時易導致神經系統損害的表現，當川崎病治療后體溫下降不滿意，且出現血象逐漸下降、鐵蛋白顯著增高，并有神經系統癥狀時，在排外IVIG抵抗性的川崎病以后，要高度警惕并發嗜血細胞綜合征可能。

由于二者均是病因及發病機制尚未闡明清楚的疾病。是否存在一獨立的疾病符合此兩個綜合征的特點亦未可知。就目前而言，作出川崎病并發HPS的診斷有其合理性，但其發病的分子機制、遺傳背景、臨床特點等均需要進一步的臨床研究以及更多的病例總結。

[參考文獻]

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[5] 袁麗華，徐元芹，王巖艷，等. 川崎病并巨噬細胞活化綜合征3例報告并文獻復習[J]. 青島大學醫學院學報，2012，48（6）：544-545.

[6] Creput C，Galicier L，Buyse S，et al. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Intensive Care Med，2008，34（7）：1177-1187.

（收稿日期：2014-02-17）endprint