姜樸組合物對嘔吐的作用

趙成健　毛曉宇　丁波　石振艷　張芳　岳旺　李曉玲

【摘要】 目的：研究生姜與厚樸組合物對嘔吐的作用。方法：在順鉑、硫酸銅、阿撲嗎啡所致水貂嘔吐模型觀察生姜與厚樸組合物的止嘔效果。結果：生姜與厚樸組合物對于順鉑、硫酸銅、阿撲嗎啡所致水貂的嘔吐反應均有對抗作用（P<0.01）。結論：生姜與厚樸組合物可抑制嘔吐反應，是天然、低毒的藥物。

【關鍵詞】 生姜與厚樸組合物； 嘔吐

嘔吐是人類難以忍受的痛苦反應，癌癥放化療、藥物毒性、術后、暈動、妊娠、飲食不當及胃腸道疾病等均可導致惡心嘔吐，頻繁、劇烈地嘔吐可能會引起脫水、電解質紊亂、營養不良以及代謝性酸中毒等，嚴重影響患者的生存質量，甚至有時不得不中斷治療；妊娠嘔吐可能還會危及胎兒。目前臨床常用的止吐藥物吩噻嗪類、多巴胺拮抗劑、抗組胺藥、抗膽堿能藥、抑制5羥色胺（5-HT3）類藥及NK1受體拮抗藥等雖有良好的止吐效果，但是副作用相對較大且某些藥物價格昂貴[1-3]。亟待天然減毒增效藥物的研制。

姜（Zingiber）為“嘔家圣藥”，姜辣素（Gingerols）是從姜中提取的活性成分，為多靶點、天然低毒止吐藥[4]。厚樸（Magnolia officinalis）為木蘭科植物，是我國重要的傳統中藥，《神農本草經》中將厚樸列為上品，其味辛、性溫，入脾、胃、肺、大腸經，具有燥濕消痰、下氣除滿、溫中止痛、降逆平喘的功效[5]。本實驗使用生姜與厚樸組合物（以下簡稱姜樸組合物），研究其對嘔吐的抑制作用。

1 材料及方法

1.1 動物 （1）健康成年水貂，雄性，體重1.3～1.6 kg，青島特種養殖動物飼養中心提供，每只水貂單獨置于75 cm×50 cm×50 cm的鐵籠中，24 h自然光照射，實驗前自由進食飲水，實驗均在上午進行。（2）昆明種小鼠，體重（20±2）g，由青島市藥檢所實驗動物中心提供。實驗前自由進食飲水，24 h自然光照射。

1.2 試劑 （1）生姜，購于山東平度；厚樸，由青島眾生大藥房購買；均由山東省立醫院丁波醫師鑒定。（2）順鉑（cisplatin），山東齊魯制藥廠。（3）硫酸銅（copper sulfate），上海亨達化學制品公司。（4）阿撲嗎啡（apomorphine），美國Sigma公司。（5）鹽酸昂丹司瓊（ondansetron）注射液，奧賽康制藥。

1.3 方法

1.3.1 姜樸組合物對順鉑致嘔作用的研究 水貂按隨機數字表法分為四組，每組6只：1組為順鉑模型對照組，2組為昂丹司瓊陽性藥物組，3組為姜辣素組，4組為姜樸組合物組。1組給予生理鹽水預處理，2組給予昂丹司瓊7.5 mg/kg預處理，3組給予姜辣素10 g/kg（相當于含生藥量1 g）預處理，4組給予姜樸組合物10 g/kg（相當于含生藥量1 g）預處理。各組均在給藥30 min后給予順鉑7.5 mg/kg，ip，觀察水貂在給藥后6 h內的嘔吐反應，記錄其嘔吐潛伏期、干嘔次數和嘔吐次數。

1.3.2 姜樸組合物對硫酸銅致嘔作用的研究 將水貂隨機分為四組，每組6只：1組為硫酸銅模型對照組，2組為昂丹司瓊陽性藥物組，3組為姜辣素組，4組為姜樸組合物組。1組給予生理鹽水預處理，2組給予昂丹司瓊7.5 mg/kg預處理，3組給予姜辣素10 g/kg（相當于含生藥量1 g）預處理，4組給予姜樸組合物10 g/kg（相當于含生藥量1 g）預處理。各組均在給藥30 min后按40 mg/kg灌胃給予硫酸銅，觀察水貂在給藥后2 h內的嘔吐反應，記錄其嘔吐潛伏期、干嘔次數和嘔吐次數。

1.3.3 姜樸組合物對阿撲嗎啡致嘔作用的研究 水貂隨機分為四組，每組6只：1組為阿撲嗎啡模型對照組，2組為昂丹司瓊陽性藥物組，3組為姜辣素組，4組為實施例1中制得的姜樸組合物組。1組給予生理鹽水預處理，2組給予昂丹司瓊7.5 mg/kg預處理，3組給予姜辣素10 g/kg（相當于含生藥量1 g）預處理，4組給予姜樸組合物10 g/kg（相當于含生藥量1 g）預處理。各組均在給藥30 min后給予阿撲嗎啡0.25 mg/kg，ip，觀察水貂在給藥后2 h內的嘔吐反應，記錄其嘔吐潛伏期、干嘔次數和嘔吐次數。

1.3.4 姜樸組合物急性毒性試驗 昆明種小鼠30只，雌雄各半，給予姜樸組合物膠囊劑1 g/mL，每只0.8 mL，即小鼠的最大灌胃體積，采用常規的最大耐受量試驗，觀察其急性毒性；用藥后觀察小鼠活動狀態、飲食、糞便、呼吸、體重及死亡情況，連續觀察14 d，記錄相關數據。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 姜樸組合物對順鉑致嘔作用的影響 與對照組比較，各治療組均能明顯減輕干嘔次數和嘔吐次數并延長嘔吐潛伏期（P<0.01），其中姜樸組合物組能夠有效降低致嘔率，見表1。

表1 姜樸組合物對順鉑致嘔作用的影響

組別 致吐率

只（%） 潛伏期（min） 干嘔次數（次） 嘔吐次數（次）

對照組（n=6） 6（100） 58.5±11.2 21.3±7.7 12.2±2.5

昂丹司瓊組（n=6） 2（33.3） 122.9±10.3* 5.7±3.8* 2.8±1.9*

姜辣素組（n=6） 3（50.0） 96.7±8.6* 7.5±2.9* 5.7±1.6*

組合物組（n=6） 2（33.3） 108.3±22.5* 6.1±2.3* 3.8±2.3*

*與對照組比較，P<0.01

2.2 姜樸組合物對硫酸銅致嘔作用的影響 與對照組比較，各治療組均能減輕干嘔次數和嘔吐次數并延長嘔吐潛伏期（P<0.01），其中姜樸組合物組抗嘔吐效果優于姜辣素組，見表2。endprint

表2 姜樸組合物對硫酸銅致嘔作用的影響

組別 致吐率 只（%） 潛伏期（min） 干嘔次數（次） 嘔吐次數（次）

對照組（n=6） 6（100） 10.5±10.1 35.3±7.8 34.9±3.7

昂丹司瓊組（n=6） 2（33.3） 34.7±7.5* 10.7±7.3* 14.3±7.5*

姜辣素組（n=6） 3（50.0） 28.3±7.6* 14.7±4.2* 15.6±5.6*

組合物組（n=6） 2（33.3） 51.4±12.9* 12.5±4.8* 14.3±7.5*

*與對照組比較，P<0.01

2.3 姜樸組合物對阿撲嗎啡致嘔作用的影響 與對照組比較，各治療組均能減輕干嘔次數和嘔吐次數并延長嘔吐潛伏期（P<0.01），其中姜樸組合物組抗嘔吐效果優于姜辣素組，見表3。

表3 姜樸組合物對阿撲嗎啡致嘔作用的影響

組別 致吐率

只（%） 潛伏期（min） 干嘔次數（次） 嘔吐次數（次）

對照組（n=6） 6（100） 17.4±11.9 23.1±6.7 23.3±5.9

昂丹司瓊組（n=6） 2（33.3） 46.5±12.2* 10.7±4.3* 13.9±8.3*

姜辣素組（n=6） 3（50.0） 35.7±13.6* 12.3±8.9* 10.1±6.9*

組合物組（n=6） 2（33.3） 41.8±10.9* 11.6±3.3* 13.9±9.3*

*與對照組比較，P<0.01

2.4 姜樸組合物急性毒性試驗 各組小鼠灌胃給藥后生長良好，體重增加，行為正常，均未見死亡及明顯反應。將小鼠處死后肉眼觀察各主要臟器均未發現異常。試驗結果表明，姜樸組合物最大劑量口服對動物無明顯損害，未發現對機體產生毒性反應，是安全可靠的藥物。

3 討論

雪貂（ferret） 被公認是較理想的嘔吐動物模型，應用雪貂模型來研究催吐劑和止吐劑已經被全球著名制藥業廣泛采用[6]。本研究采用的國內同科動物水貂（mink）新型嘔吐模型進行了姜樸組合物抗嘔吐研究。水貂具有與人類相似的嘔吐行為，免疫組化結果與雪貂的測定結果一致，對順鉑等致吐劑的反應良好，且價格便宜[7-9]。

生姜的止嘔作用及機制已有相關報道，姜辣素是生姜中止吐活性主要成分[10-11]。可作用于5-HT3和NK1等受體，抑制腸道嗜鉻細胞釋放致吐因子5-HT和P物質，對抗硫酸銅和順鉑等所致嘔吐[12-14]。

厚樸的化學成分中含酚類成分有厚樸酚（magnolol）、厚樸酚（honokiol）及揮發油等[15]。主治脘痞吐瀉、食積氣滯等疾病，常見的開胸順氣丸、藿香正氣丸、木香順氣丸、鱉甲煎膠囊、保濟丸、香砂養胃丸等傳統中藥及新藥中均以厚樸為主藥。現代藥理學研究認為厚樸具有抗炎、抗病毒、抗過敏、影響胃腸活動、肌肉松弛和中樞抑制等作用[16]。研究發現厚補對兔的回腸平滑肌收縮的張力明顯增加[17]。厚樸能興奮腸管，促進胃排空，而從厚樸中提取的厚樸酚拮抗氧化應激和降低NO合成可能是改善腸動力障礙作用的主要機制[18]。

本研究結果發現生姜與厚樸組合物有明顯的抗嘔吐作用，為進一步研究天然、低毒、多靶點的抗嘔中藥提供了實驗基礎。

參考文獻

[1] Diemunsch P，Josh G P，Brichant J F.Neumkinin-1 receptor antagonists in the prevention of postoperative nausea and vomiting[J].Br J Anaesth，2009，103（5）：7-11.

[2]高純穎，童曉青，徐峰.5-HT3受體拮抗劑抑制化療致吐的研究進展[J].沈陽藥科大學學報，2007，24（4）：254-258.

[3] Richard J G.New agents，new treatment and antiemetic therapy[J].Semin Oncol，2002，29（1）：119-124.

[4]趙德雪，楊志宏，李明，等.生姜對嘔吐模型水貂止嘔作用的研究[J].中國藥事，2006，20（10）：601-604.

[5]國家中醫藥管理局《中華本草》編委會.中華本草[M].上海：上海科學技術出版社，1999：1-30.

[6] Andrews P L，Horn C C.Signals for nausea and emesis：implications for models of upper gastrointestinal diseases[J].Auton Neurosci，2006，125（7）：100-115.

[7] Zhang F，Wang L，Yang Z H，et al.Value of mink vomit model in study of anti-emetic drugs[J].World J Gastroenterol，2006，12（2）：1300-1302.

[8]岳旺，張芳，王蕾，等.一種新型嘔吐動物模型-水貂[J].藥學學報，2003，8（2）：89-91.

[9]王耀霞，楊志宏，岳旺，等.姜辣素在2種嘔吐動物模型中的止嘔作用機制探討[J].沈陽藥科大學學報，2009，26（2）：134-137.

[10] Wang W H，Wang Z M.Studies of commonly used traditional medicine-ginger[J].China Journal of Traditional Chinese Medicine，2005，30（6）：1569-1573.endprint

[11] Tapsell L C，Hemphill I，Cobiac L，et a1.Health benefits of herbs and spices：the past， the present， the future[J].Med J，2006，185（4）：4-24.

[12] Qian Q H， Yue W，Chen W H，et al.Effect of gingerol on substance P and NK1 receptor expression in a vomiting model of mink[J].Chin Med J，2010，123（4）：478-484.

[13] Qian Q H，Yue W，Wang Y X，et a1.Ginerols inhibits cisplatin-induced vomiting by down regulating 5-hydroxytryptamine， dopamine and substance P expression in minks[J].Arch Pharm Res，2009，32（4）：565-573.

[14] Abdel-Aziz H，Windeck T，Ploch M，et al.Mode of action of gingerols and shogaols on 5-HT3 receptors： binding studies， cation uptake by the receptor channel and contraction of isolated guinea-pig ileum[J].Eur J Pharmacol，2006，530（12）：136-143.

[15] Fried L E，Arbiser J L，Honokiol A.Multifunctional antiangiogenic and antitumor agent[J].Antioxidants & Redox Signaling，2009，11（5）：1139-1148.

[16]殷帥文，何旭梅，郎鋒祥，等.厚樸化學成分和藥理作用研究概述[J].貴州農用科學，2007，35（6）：133-135.

[17]張啟榮，唐俊明，彭吉霞，等.厚樸、枳實煎劑對兔離體回腸運動的影響[J].中國中醫藥科技，2009，16（6）：453-454.

[18]楊鐵城，張淑文，王紅，等.膿毒癥大鼠小腸動力障礙及厚樸酚干預實驗研究[J].首都醫科大學學報，2009，30（6）：95-96.

（收稿日期：2014-05-04） （本文編輯：蔡元元）endprint

[11] Tapsell L C，Hemphill I，Cobiac L，et a1.Health benefits of herbs and spices：the past， the present， the future[J].Med J，2006，185（4）：4-24.

[12] Qian Q H， Yue W，Chen W H，et al.Effect of gingerol on substance P and NK1 receptor expression in a vomiting model of mink[J].Chin Med J，2010，123（4）：478-484.

[13] Qian Q H，Yue W，Wang Y X，et a1.Ginerols inhibits cisplatin-induced vomiting by down regulating 5-hydroxytryptamine， dopamine and substance P expression in minks[J].Arch Pharm Res，2009，32（4）：565-573.

[14] Abdel-Aziz H，Windeck T，Ploch M，et al.Mode of action of gingerols and shogaols on 5-HT3 receptors： binding studies， cation uptake by the receptor channel and contraction of isolated guinea-pig ileum[J].Eur J Pharmacol，2006，530（12）：136-143.

[15] Fried L E，Arbiser J L，Honokiol A.Multifunctional antiangiogenic and antitumor agent[J].Antioxidants & Redox Signaling，2009，11（5）：1139-1148.

[16]殷帥文，何旭梅，郎鋒祥，等.厚樸化學成分和藥理作用研究概述[J].貴州農用科學，2007，35（6）：133-135.

[17]張啟榮，唐俊明，彭吉霞，等.厚樸、枳實煎劑對兔離體回腸運動的影響[J].中國中醫藥科技，2009，16（6）：453-454.

[18]楊鐵城，張淑文，王紅，等.膿毒癥大鼠小腸動力障礙及厚樸酚干預實驗研究[J].首都醫科大學學報，2009，30（6）：95-96.

（收稿日期：2014-05-04） （本文編輯：蔡元元）endprint

[11] Tapsell L C，Hemphill I，Cobiac L，et a1.Health benefits of herbs and spices：the past， the present， the future[J].Med J，2006，185（4）：4-24.

[12] Qian Q H， Yue W，Chen W H，et al.Effect of gingerol on substance P and NK1 receptor expression in a vomiting model of mink[J].Chin Med J，2010，123（4）：478-484.

[13] Qian Q H，Yue W，Wang Y X，et a1.Ginerols inhibits cisplatin-induced vomiting by down regulating 5-hydroxytryptamine， dopamine and substance P expression in minks[J].Arch Pharm Res，2009，32（4）：565-573.

[14] Abdel-Aziz H，Windeck T，Ploch M，et al.Mode of action of gingerols and shogaols on 5-HT3 receptors： binding studies， cation uptake by the receptor channel and contraction of isolated guinea-pig ileum[J].Eur J Pharmacol，2006，530（12）：136-143.

[15] Fried L E，Arbiser J L，Honokiol A.Multifunctional antiangiogenic and antitumor agent[J].Antioxidants & Redox Signaling，2009，11（5）：1139-1148.

[16]殷帥文，何旭梅，郎鋒祥，等.厚樸化學成分和藥理作用研究概述[J].貴州農用科學，2007，35（6）：133-135.

[17]張啟榮，唐俊明，彭吉霞，等.厚樸、枳實煎劑對兔離體回腸運動的影響[J].中國中醫藥科技，2009，16（6）：453-454.

[18]楊鐵城，張淑文，王紅，等.膿毒癥大鼠小腸動力障礙及厚樸酚干預實驗研究[J].首都醫科大學學報，2009，30（6）：95-96.

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