TGF-β1與肺纖維化關系研究進展

赫金鳳 朱紫葉

【摘要】肺纖維化是塵肺等多種肺部疾病的轉歸，而塵肺是一類彌漫性間質性肺纖維化為主的全身性疾病，嚴重威脅著粉塵接觸工人的健康，多年來，肺纖維化形成機制的研究一直受到醫學科研人員的廣泛關注。多種細胞因子的作用在其發病中發揮了主要作用，TGF-β是目前研究較多的細胞因子之一。本文對TGF-β1與肺纖維化關系的研究進展作一綜述, 作為研究肺纖維化致病機制的參考。

【關鍵詞】TGF-β1；塵肺；肺纖維化

【中圖分類號】R563. 9 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0606-01

肺纖維化是一組氣道受損、炎性因子大量分泌［1］，主要累及肺間質、肺泡的肺部疾病，可導致肺功能進行性下降，甚至呼吸衰竭，其發病機制主要由于肺部損傷修復過程中纖維原性和抗纖維原性兩大類細胞因子作用失去平衡，發生肺功能受損的病變，實質上是機體對損傷的一種修復機制，細胞因子的異常表達可以作為判斷粉塵作業人員接塵狀況的指標，反映接塵個體肺部受損害程度的大小，預示著疾病發展的結局，在早期即可作為判斷預防控制塵肺的預警信息。關于肺纖維化發病機制的研究一直受到醫學研究人員的廣泛關注，目前已取得了較大進展，轉化生長因子β在調控肺成纖維細胞增殖、分裂以及膠原蛋白合成與降解過程中發揮了重要作用，與肺纖維化的關系尤為重要，相關研究較多，也是國內外研究的熱點。本文就該方面研究做一綜述。

1TGF-β1在肺纖維化過程中的作用

TGF-β在1978年首次被鑒定出，之后發現與其功能類似的物質，統一命名為轉化生長因子超家族，廣泛分布于支氣管上皮細胞、增生的肺泡上皮細胞（Ⅱ型）、巨噬細胞及間質細胞等，在肺纖維化過程中充當重要的刺激信號。TGF-β是一類生物學活性十分廣泛的細胞因子，可引起成纖維細胞活化，膠原合成、沉積并致纖維化。對多數細胞的免疫調節、創傷修復、胚胎發生、細胞凋亡等方面都發揮著不同的功能。

已有較多研究表明［2］，生產性粉塵進入機體首先引起肺泡巨噬細胞損傷，發生炎癥反應等波及肺泡正常結構，促進肺成纖維細胞增生、肺組織纖維化，即肺纖維化病變過程涉及多細胞、多因子參與反應并相互作用，這是肺纖維化發病的分子學基礎之一，即塵肺發生發展的重要環節。TGF-β的激活，是導致肺纖維化的因素之一，被認為是肺纖維化病程進展的標志。而又以TGF-β1的致纖維化作用最強，在機體損傷修復、結構重建等方面的研究已成為焦點。TGF-β1在肺內啟動了相應的網絡系統，與其他細胞因子等共同作用，刺激成纖維細胞的增殖，加劇細胞外基質沉積和血管內皮和上皮再生，最終導致肺纖維化的形成。

2TGF-β1與肺纖維化的相關研究

近年來國內外已針對TGF-β1與肺纖維化進行了較多的實驗研究，也取得了一定的成效。一些學者制作不同的纖維化模型［ 3 ］，如經氣管注入染塵的大鼠，進行體外研究發現，其肺泡灌洗液中的粉塵刺激后的肺泡巨噬細胞,均產生了過量的TGF-β1。推測TGF-β1可能是促進肺纖維化的最直接的細胞因子,并被認為是迄今發現的最強的細胞外基質沉淀促進劑。

多數研究顯示，塵肺患者血清中TGF-β1含量高于接塵工人，提示TGF-β1表達水平與接塵暴露存在密切聯系，在肺纖維化發生發展中起到了重要作用。繆榮明等［ 4 ］通過對接塵工人、觀察對象和矽肺患者誘導痰液，采用酶聯免疫吸附法測定TGF-β1，發現觀察對象組和矽肺組TGF-β1水平明顯升高，差異有統計學意義。認為TGF-β1可作為矽肺早期生物標志物之一，在矽肺發生發展中有重要作用，TGF-β1的濃度長時間及高水平表達，接觸矽塵作業工人的防護措施不當導致細胞因子相互作用，造成肺纖維化，故而判斷矽肺患者的嚴重程度有一定意義。

3TGF-β1與抗纖維化的前景

TGF-β1保護機體免受外部危害因素損傷的作用主要在于，可誘導組織修復過程轉變成慢性、進行性的過程，達到減輕機體損傷反應的目的，對于機體具有積極的生物學意義。目前，抗TGF-β1已用于治療動物肺纖維化的研究，尚未進行治療人肺纖維化的相關試驗。Border等給予博萊霉素誘發的肺纖維化大鼠TGF-β1 中和抗體,發現可阻止細胞外基質的沉積。但因細胞因子結構及結合位點較多，使用單克隆抗體阻斷并不理想［5］。鑒于對肺纖維化發病機制的研究已達基因水平，TGF-β1作為器官纖維化過程的中心介質得到公認，可利用基因治療，選擇性地抑制及調節TGF-β1mRNA的表達量，阻止炎性細胞活化及ECM沉積。多數細胞膜表面存在TGF-β1的受體（TGF-β1R），TGF-β1也可與TGF-β結合發揮，且與TGF-β存在競爭作用，從而抗纖維化。已有研究顯示，阻斷TGF-β在細胞內的信號傳導，可達到減輕急性肺損傷的目的。

綜上，TGF-β1與肺纖維化疾病的相關性已然得到足夠重視，但其確切的致纖維化機制仍有待深入研究，針對TGF-β1制定肺纖維化類疾病的治療的相關研究也有待展開。

參考文獻

［1］陳娟,王昌明.轉化生長因子β誘導上皮細胞-間質細胞轉分化與肺纖維化關系的研究現狀與展望［J］.國際呼吸雜志,2012,32(12) :929-910

［2］于露,劉躍建.腫瘤壞死因子-α及轉化生長因子-β1在肺纖維化形成中的作用研究進展［J］.實用醫院臨床雜志,2012,09(3):163-164

［3］ Bataller R，North，KE，Brenner DA. Genetie Polymoprhisms and the porgression of liver fibrosis:a critical appratsal［J］.HePatology,2003,37(3):495-501.

［4］繆榮明,丁幫梅,張雪濤等.矽肺患者誘導痰中轉化生長因子-β1和腫瘤壞死因子-α的變化［J］.中國療養醫學年,2013(12):1

［5］ 盧國勛,季雨,戴岳.針對轉化生長因子-β的抗肺纖維化藥物研究現狀［J］.醫藥前沿,2013(17):59