有關FXR調節代謝方面的研究進展

李曉明

【摘要】FXR作為一種膽汁酸激活的核受體, 通過調控一系列靶基因的表達, 在代謝方面的發生發展中有重要影響。因此, FXR有望作為治療臨床上代謝相關疾病的藥物新靶點。因而對FXR在調節代謝方面的最新研究進展進行綜述。

【關鍵詞】法尼酯X受體；FXR；NR1H4；激動劑

【中圖分類號】R816 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0604-01

1、核受體

核受體(NRs)是被激活的轉錄因子的配體。這個大家庭包括48個成員；其中N法尼酯衍生物X受體(FXR)是核受體超家族成員的一員, 其包括維生素D受體、組成型雄甾烷受體、孕烷受體、肝X受體α、肝X受體β，它屬于核受體DNA，作為一個單體或者有共同配體的異質二聚體，去調節涉及到的膽汁酸、脂質、糖類等各種基因的表達［1］。

2、FXR

FXR具有典型的核受體結構, 即氨基端配體非依賴的轉錄活化域(AF1), DNA結合域(DBD), 鉸鏈區, 配體結合域( LBD), 羧基端配體依賴的轉錄活化域( AF2)等［2］。目前,已在人、大鼠和小鼠等多個物成功克隆 FXR基因［3］。FXR屬于配體活化依賴性轉錄因,當激動劑結合LBD 時可以激活FXR,FXR與RXR/NR2B1 形成異源二聚體，并結合于FXR反應原件, 最后通過改變FXR受體構象導致抑制因子或活化因子抑制或活化基因轉錄及調整多種靶基因表達；FXR也可以單體形式直接與DNA結合并發揮基因轉錄調節作用［2］。

3.1 FXR與膽汁酸代謝

有三條通路可以解釋膽汁酸抑制自身合成的分子機制。1：膽汁酸經回腸的重吸收后返回肝臟會可引起FXR激活,導致作為FXR的靶基因SHP的表達增加，SHP與肝X受體同源物(LRH-1, NR5A2)結合,使其活性受到抑制；LRH-1是調控膽固醇7a-羥化酶（CYP7A1）基因表達轉錄因子之一，LRH-1的活性受抑制則導致CYP7A1的表達抑制,從而使得膽汁酸的合成抑制；2、3：1）、通過用GW4064或者膽汁酸激活腸中FXR表達會增加小鼠成纖維細胞生長因子 15 /人成纖維細胞生長因子19的基因的表達,分泌出來的FGF15與定位于肝細胞的細胞膜上FGFR4受體結合,使JNK通路的激活,導致CYP7A1基因表達受到抑制；2）、膽汁酸自身也可以通過直接激活JNK通路來抑制CYP7A1基因表達［4］。FXR誘導回腸膽汁酸結合蛋白、肝臟膽鹽輸出泵和有機溶質轉運體復合體基因的轉錄，從而促進膽汁酸排泄與肝腸循環［5］；具體機制如下：膽汁酸在肝臟合成后被肝細胞膽管側膜上的外排性轉運體膽酸鹽外排泵、多藥耐藥相關蛋白2及多藥耐藥蛋白3泵入膽小管, 隨膽汁進入小腸并被重新吸收入血, 隨門脈血進入肝臟, 被肝細胞基底膜上的攝取性轉運體鈉離子依賴性牛磺膽酸共轉運多肽和有機陰離子轉運多肽攝取進入肝細胞［7］。

3.2 FXR與脂質代謝

1）、有研究發現FXR基因敲除小鼠體內的血漿高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高和肝臟中清道夫受體(SR-BI)表達減少，SR-BI被在部分膽固醇逆行運輸途徑中將HDL膽固醇運到肝臟的過程中起重要作用，FXR激活會誘導SR-BI的表達；2）、SREBP-l c是調節參與脂肪酸和甘油三酯合成許多基因的關鍵轉錄因子,有研究表明FXR抑制通過SREBP-lc基因表達后可降低肝臟甘油三酯的合成和分泌；3）、FXR激活也可以通過增加在肝臟中表達的受體(如極低密度脂蛋白受體VLDL受體和syndecan-1的表達來增加脂蛋白的清除和apoC-II的表達量；4）、FXR激活會減少apoC-III和ANGTPL3表達水平,這兩個蛋白都會抑制脂蛋白脂酶的活性；5）、FXR還會誘導PPARα的表達來促進脂肪酸β氧化；綜上所述,通過激活FXR,抑制肝臟甘油三酯分泌、脂肪合成和增加富含甘油三酯的脂蛋白從血液的清除,從而降低了血清脂質的水平［4］。

3.3 FXR與糖代謝

激活肝臟的FXR通過調節糖異生、糖原合成和增加胰島素敏感性來調節糖代謝的平衡：1）、激活肝臟的FXR可抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶mRNA的水平, 使肝臟糖原儲存增加，降低血糖;2）、激活肝臟的FXR可以改善分化的3T3-L1細胞中胰島素通路的敏感性以及胰島素刺激的葡萄糖吸收［4］;3）、激活肝臟的FXR可以激活PPARγ共活化劑-1α，進而激活糖皮質激素受體和肝細胞核因子來抑制糖異生，進餐后可以刺激胰島素的分泌，在胰島素的作用下{S REBP -1 c 轉錄及表達的因素是胰島素及LXR，胰島素可誘導 S REBP - 1 c 的表達及成熟, 而 LXR 主要誘導 SREBP - 1 c 的轉錄［6］。}激活肝臟的FXR，從而激活誘導FGF15/19分泌，進而通過激活CREB-PGC1α通路抑制糖異生，從而調節餐后血糖穩態;4）、有研究表明FXR激動劑6-α乙基鵝去氧膽酸能夠有效緩解代謝性綜合征家兔模型的胰島素抵抗癥狀，從而調控血糖平衡［5］;5）、有研究表明FXR在胰島的β細胞上有表達，通過基因組和非基因組的影響來調節胰島素的信號，基因組的影響包括KLF11介導的刺激胰島素基因表達，非基因的影響包括在β細胞上一個Akt 介導的刺激葡萄糖誘導的GLUT2的遷移［8］。

3.4 FXR與肥胖

有研究證明膽汁酸可以增加代謝速率，它能推測被膽汁酸激活的FXR可能通過對能量消耗產生影響來影響體重［9］。有研究表明在旁系同源基因里沒有或者存在37位的丙烯酸配體結合域，獲得FXR對膽汁酸的敏感性可能是高等脊柱動物成熟的被進化壓力產生的作為膽汁酸和膽汁酸代謝的“分子利用”的一個例子［10］。

展望未來

FXR在調節代謝方面有重要影響，為治療代謝相關疾病提供新思路。

參考文獻

［1］Yan-Dong Wang ，Wei-Dong Chen , David D Moore , et al.FXR: a metabolic regulator and cell protector，Cell Research (2008) 18:1087-1095.