奧美拉唑治胃病潛在致癌風險分析

鄭玉林

【摘要】奧美拉唑治胃病拉唑治療潰瘍等疾病，如果長期使用，可致胃內PH值升高，內環境改變，正常生理制約機制減弱，引發病理性改變。在治療疾病的收益上，隱藏著險惡的風險，如類癌，胃癌的發生。

【關鍵詞】粘膜萎縮、息肉產生、細胞突變、

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0468-02

奧美拉唑是上世紀八十年代研發并應用于臨床的治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等的質子泵抑制劑。由于本品具有癥狀消失快、潰瘍治愈率高而深受廣大患者喜愛。隨著臨床應用的普及，使用不當或過度使用等問題日益突出，值得注意的是有關本品潛在致癌性問題，本文就此提出幾點看法供臨床參考。

1藥理作用特點決定潛在致癌性

本品為脂溶性、弱堿性藥物，易濃于酸性環境中。本品口服后經小腸迅速吸收，可特異性地聚集在胃壁細胞頂端膜所構成的分泌性微管和胞質內的管狀泡上（即胃壁細胞質子泵所在部位），并轉化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細胞分泌膜中的H+、K+-ATP酶的巰基呈不可逆性的結合，從而抑制該酶活性。H+、K+-ATP酶具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用，這種作用不斷循環進行，因此H+、K+-ATP酶又稱為質子泵。質子泵僅分布在胃壁細胞，這一點與H2受體不同。質子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+、K+-ATP酶，與刺激胃酸分泌的類型途徑無關，可以抑制基礎胃酸分泌和刺激引起的胃酸分泌。奧美拉唑對組胺、胃泌素、乙酰膽堿、食物以及刺激迷走神經等引起的胃酸分泌皆有強而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面，比H2受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好，且有迅速緩解疼痛。但值得注意的是，本品可掩蓋潰瘍型胃癌的癥狀，故在治療胃潰瘍時，應首先排除其可能，以免延誤治療。

奧美拉唑在胃壁細胞的酸性環境中，可存留24小時［1］，因而其作用特久，即使血藥濃度水平低到不能被檢測出，仍能發揮作用。奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑，在體外無活性，進入胃壁細胞后，在氫離子的影響下，經斯邁爾斯重排成活性形式，然后和H+、K+-ATP酶結合產生抑制胃酸作用。由于該酶與質子泵抑制劑結合后是不可逆的，要恢復其生理功能需要重新生物合成，所以抑制胃酸分泌的作用持久，T1/2長達30~48h。質子泵抑制劑還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等，是對奧美拉唑進行結構改造后的結果。

本品抑制胃酸的作用特點是強效、長效，可導致胃酸長時間缺乏，又反饋性地引起幽門部粘膜腺體釋放大量胃泌素，這種內分泌能刺激壁細胞分泌胃酸。胃酸分泌是通過體液調節和神經調節完成的。迷走神經是胃酸分泌反射的傳出神經。在失去胃酸對胃泌素分泌的抑制作用，胃酸與胃泌素濃度之間保持的動態平衡被打破，胃泌素無休止地分泌，造成高胃泌素血癥發生。臨床試驗表明，服用奧美拉唑期間的血清胃泌素一般可升至0.33ug/L。持續的高胃泌素可刺激胃粘膜的細胞持續增生、有絲分裂增加、細胞變性、組織隆起等改變，過度再生的過程失去生理控制時，可通過細胞的化生而變為癌細胞。這些狀態也增加了對致癌物質的易感性以及類癌的發生。胃迷走神經的功能也從強到弱轉變，常伴有胃運動減弱，引起胃內容物堆積。引起胃息肉發生，胃息肉是近代醫學公認有發展為癌癥的前期病變。有一報道14例患者口服本品20~40mg/d，治療12個月后，7例出現多個胃底腺性息肉。

2 引發萎縮性胃炎

在胃酸缺乏的情況下，可影響胃的整個分泌系統，調節反饋系統，最終導致胃粘膜壁細胞、主細胞、粘液細胞分泌功能減退；胃腺體大部分消失，引發病理性改變；胃粘膜的橘紅色色澤喪失，代以灰色或灰綠色，粘膜層變薄，粘膜皺壁變平、變滑，粘膜的血管發生閉塞性動脈內膜炎，導致血液循環障礙，影響局部營養和修復；造成萎縮性胃炎的發生。患者常有食欲減退、中上腹部不適或發脹。由于胃酸缺乏，影響食物鐵的游離化、鐵鹽的溶解度。因為食物含鐵量絕大部分呈三價的膠狀氫氧化高鐵形成，只有在胃酸的作用下轉化為二價鐵才易于吸收，患者常因鐵質吸收障礙而貧血。胃蛋白酶原由于在胃酸缺乏的情況下，難以轉化為活性的胃蛋白酶，影響蛋白質的消化和吸收。營養缺乏和營養不良為癌癥形成提供條件。萎縮性胃炎為胃癌的前期病變，尤其在與胃息肉同時存在時，發展為胃癌的可能性更大，且萎縮性胃炎的治療難以完全康復。故對萎縮性胃炎患者應按期隨訪觀察，以期望及早發現癌變。

3引發胃炎，亞硝酸鹽升高

本品長而強的抑制胃酸分泌，在胃酸缺乏的情況下，細菌容易在胃內繁殖，導致胃內細菌過度增長，不潔食物中的細菌進入胃內不被滅活，形成菌群失調。大量的細菌以及所產生的毒素可造成胃部充血、水腫、糜爛以致出血，常引發胃炎的因素之一。食物中含有的硝酸鹽在細菌及酶的催化下，可還原為亞硝酸鹽，又有一些食物中富含胺類，這都有利于亞硝胺物質的形成。亞硝胺是國內外專家公認的強致癌物。科學工作者已經用哺乳動物，包括靈長動物（人亦是靈長動物）及人體淋巴細胞測試出亞硝胺誘發食管癌、胃癌、肝癌以及致突變性作用。服用含有乙醇的飲料可促進這一過程，服用維生素C、維生素E以及獼猴桃能阻斷亞硝胺的形成。

1.臨床病例觀察反饋

患者，男，58歲，臨床診斷為胃潰瘍

該患者生長在農村，不注意體格檢查，有病常依朋友、同事或廣告的宣傳自行購買藥物。有經常服用奧美拉唑腸溶片，治自覺胃部不適、疼痛等習慣。十來年過去，患者身型消瘦、乏力，在一次發現黑糞不止的情況下，到醫院就診，做胃鏡檢查發現晚期胃癌。

我國消化性潰瘍病的發病率約占人口總數的10%［2］，胃癌的發病例數已達到全球發病總數的43%左右，如此數量的疾病，對于揭示疾病發生機制，總結臨床病例，追蹤疾病發生發展過程，評價藥物療效和安全性，發布衛生保健知識，提高全民健康水平，一直是我們努力的方向。需要提醒的是，引起胃潰瘍大約80%左右由幽門螺桿菌感染引起，當前國內外推薦的治療方案為：質子泵抑制劑+阿莫西林+克拉霉素或質子泵抑制劑+甲硝唑+克拉霉素。當藥物治療停止后，40%~80%患者在1年內復發，醫師、藥師應對其重新評價，是否診斷不正確、療程不足或患者不依從、藥品不良反應不耐受等因素進行分析，為患者找出再治療方案。

綜上所述，提醒患者藥物治療結果有好有壞，好的結果是病人期望的，而不利或有害的結果是病人不愿看到或無法承受的。長期不規則應用奧美拉唑確實存在潛在致癌風險，提示臨床應用高度重視。對長期服用者，應定期檢查胃粘膜有無腫瘤樣增生。

參考文獻

［1］徐萍，吳艷芬.藥物化學［M］.北京: 北京大學醫學出版社,2008;246．

［2］李大魁,張石革.藥學綜合知識與技能［M］北京：中國醫藥科技出版社，2013;153.