促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)所致陰道不規(guī)則出血的效果

李曉紅 杜 蓉 丁 巖

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，新疆烏魯木齊 830054

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）是一種以痛經(jīng)及慢性盆腔疼痛為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)婦科疾病，發(fā)病率逐年升高。近年來(lái)應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS）治療EM，可顯著減輕患者疼痛，無(wú)手術(shù)的痛苦，患者依從性好，已被廣泛應(yīng)用。但研究表明，LNG-IUS可導(dǎo)致月經(jīng)間期陰道淋漓出血等副作用，甚至使患者無(wú)法耐受而終止使用LNG-IUS[1-2]，針對(duì)這一現(xiàn)象，本研究應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）注射后放置LNG-IUS治療20例EM患者，并與同期20例直接放置LNG-IUS的EM患者進(jìn)行比較，觀察兩組療效及月經(jīng)間期陰道淋漓出血等情況，以探討改善LNGIUS副作用的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1～7月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門(mén)診就診的40例EM患者為研究對(duì)象，所有患者均根據(jù)臨床表現(xiàn)、B超、血CA125檢查及婦科檢查確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)參考文獻(xiàn)[3]?；颊吣挲g33～43歲，平均（38±3）歲；均排除治療前4個(gè)月內(nèi)激素類(lèi)藥物服用史；無(wú)5年內(nèi)生育的要求；均無(wú)月經(jīng)間期出血。根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況及自愿原則，將患者分為兩組，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS組（實(shí)驗(yàn)組）和直接放置LNG-IUS組（對(duì)照組），每組各20例。兩組的一般情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。治療前兩組均由專(zhuān)人詳細(xì)向患者告知具體治療方案，征得患者知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)組 于經(jīng)期第1天皮下注射GnRH-a（商品名：亮丙瑞林，上海麗珠制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852）3.75 mg，之后每隔28天注射1次，共計(jì)3次，第3次后28 d進(jìn)行 LNG-IUS（商品名：曼月樂(lè)，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20090487，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090144）放置。

1.2.2 對(duì)照組 直接在月經(jīng)期放置LNG-IUS。兩組的LNG-IUS放置操作均由高年資婦科醫(yī)師排除手術(shù)禁忌證后嚴(yán)格遵照操作指南進(jìn)行。

1.2.3 觀察指標(biāo) 患者的痛經(jīng)嚴(yán)重程度由專(zhuān)人用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行評(píng)分。VAS法使用長(zhǎng)10 cm的直尺，左端標(biāo)記為0，表示沒(méi)有任何疼痛，右端標(biāo)記為10，表示最無(wú)法忍受的疼痛。要求患者依照主觀疼痛的感受在尺上畫(huà)點(diǎn)，以該點(diǎn)對(duì)應(yīng)的分值來(lái)表示疼痛的嚴(yán)重程度。實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組在治療前檢測(cè)患者月經(jīng)前半周期靜脈血雌二醇（E2）水平并用月經(jīng)失血圖法[4]記錄前1個(gè)月的月經(jīng)間期陰道淋漓出血量評(píng)分及月經(jīng)間期陰道淋漓出血時(shí)間，月經(jīng)間期陰道淋漓出血量評(píng)分按照患者衛(wèi)生巾被經(jīng)血染濕的面積及遺失的血塊大小來(lái)進(jìn)行：血染濕面積不超過(guò)整片衛(wèi)生巾的1/3者為1分；血染濕面積占整片衛(wèi)生巾的1/3～3/5者為5分；血染濕面積＞3/5整片衛(wèi)生巾者為20分。遺失血塊大小不超過(guò)1元硬幣者為1分；超過(guò)或與1元硬幣大小相同者為5分。若無(wú)法用血塊表示遺失的血量，則估測(cè)其為記錄量的百分率來(lái)進(jìn)行評(píng)分。發(fā)放陰道流血情況記錄表，詳細(xì)告知患者每日紀(jì)錄月經(jīng)間期陰道出血情況。

1.2.4 隨訪(fǎng) 所有患者分別于放環(huán)后第6、12個(gè)月隨診，復(fù)查各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，經(jīng)婦科超聲檢查了解節(jié)育器位置，節(jié)育器距離子宮腔底部≤2 cm為正常。放環(huán)12個(gè)月后隨診時(shí)征求患者對(duì)繼續(xù)使用LNG-IUS治療的意見(jiàn)。專(zhuān)人負(fù)責(zé)回收陰道流血情況記錄表，統(tǒng)計(jì)患者月經(jīng)間期陰道淋漓出血量和時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用M（P25，P75）的形式表示。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)兩組間比較采用t檢驗(yàn)。治療前與放置LNG-IUS后非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。兩組非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組放置LNG-IUS 6個(gè)月后各項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較

放環(huán)6個(gè)月后與治療前比較，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組痛經(jīng)均明顯緩解，評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=6.617、13.041，P=0.000、0.000），兩組的月經(jīng)前半周期靜脈血中E2的水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.075、0.821，P=0.940、0.411），兩組的月經(jīng)間期陰道淋漓出血量評(píng)分均顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=2.971、3.185，P=0.003、0.001）。兩組的月經(jīng)間期陰道淋漓出血時(shí)間均顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=3.071、3.219，P=0.002、0.001）。

表1 兩組治療前的一般情況比較

放環(huán)6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

2.2 兩組放置LNG-IUS 12個(gè)月后各項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較

放環(huán)12個(gè)月后與治療前比較，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組痛經(jīng)均顯著好轉(zhuǎn)，評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=3.934、3.934，P=0.000、0.000），兩組月經(jīng)前半周期靜脈血中E2水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.000、1.008，P=1.000、0.313）。兩組月經(jīng)間期陰道淋漓出血量評(píng)分與治療前比較均明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=2.121、2.769，P=0.034、0.006），兩組月經(jīng)間期陰道淋漓出血時(shí)間與治療前比較均顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.236、2.599，P=0.025、0.009）。

放環(huán)12個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

2.3 脫環(huán)情況

在隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均未出現(xiàn)宮內(nèi)節(jié)育器下移或脫落情況。

2.4 放環(huán)12個(gè)月時(shí)患者繼續(xù)使用的情況

放環(huán)12個(gè)月后隨診時(shí)征求患者對(duì)繼續(xù)使用LNG-IUS治療的意見(jiàn)。實(shí)驗(yàn)組患者均同意保留LNG-IUS，續(xù)用率是 100%（20/20），對(duì)照組有 1例患者不同意繼續(xù)帶環(huán)，續(xù)用率是95%（19/20），仔細(xì)詢(xún)問(wèn)該患者取環(huán)的原因?yàn)樵陆?jīng)間期淋漓出血且有近期內(nèi)受孕計(jì)劃，故要求取環(huán)。該患者放環(huán)前無(wú)月經(jīng)間期淋漓出血，放環(huán)6個(gè)月后月經(jīng)間期陰道淋漓出血時(shí)間為6 d，出血量評(píng)分為20分，放環(huán)12個(gè)月后月經(jīng)間期陰道淋漓出血時(shí)間為3 d，出血量評(píng)分為6分。

3 討論

3.1 GnRH-a與LNG-IUS對(duì)EM疼痛的療效

GnRH-a長(zhǎng)時(shí)間使用后可全部占滿(mǎn)或耗竭垂體的GnRH受體，從而使卵泡刺激素和促黃體生成素分泌水平下降，進(jìn)而使得卵巢分泌的激素減少[5]，誘導(dǎo)低雌激素狀態(tài)，抑制EM病灶的增生并促進(jìn)其退化萎縮，從而減輕疼痛。

LNG-IUS為呈T形的含藥節(jié)育器，垂直臂儲(chǔ)有52 mg左炔諾孕酮，在子宮腔內(nèi)每天釋放20 μg藥物[6]，可抑制EM患者在位內(nèi)膜中神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)[7]，從而有效地改善痛經(jīng)[8-9]。此外LNG-IUS可抑制子宮內(nèi)膜增生，減少月經(jīng)量[10-11]，甚至導(dǎo)致閉經(jīng)[12]，最終起到長(zhǎng)期治療痛經(jīng)的效果，同時(shí)可治療子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)[13]。本研究中，放環(huán)后各時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組痛經(jīng)癥狀均有持續(xù)的顯著好轉(zhuǎn)，這一結(jié)果與彭艷等[14]和徐肖文等[2]的研究結(jié)果一致。

3.2 LNG-IUS導(dǎo)致月經(jīng)間期陰道淋漓出血的原因和防治

研究表明，LNG-IUS可造成宮內(nèi)膜血管穩(wěn)固性降低，局部基質(zhì)金屬蛋白酶數(shù)量及活性升高，內(nèi)膜血管支持組織降解[15]，因此導(dǎo)致陰道淋漓出血。有學(xué)者報(bào)道3889例使用LNG-IUS 1年的患者中，陰道不規(guī)則出血者占17.23%，因陰道不規(guī)則出血而導(dǎo)致終止使用LNG-IUS者占1.65%[1]。本研究中，放環(huán)后各時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的月經(jīng)間期陰道淋漓出血量及月經(jīng)間期陰道淋漓出血時(shí)間均顯著增加。放環(huán)12個(gè)月后，有1例（5%）患者因月經(jīng)間期淋漓出血且有近期內(nèi)受孕計(jì)劃要求取環(huán)。

針對(duì)LNG-IUS導(dǎo)致陰道不規(guī)則出血這一不良反應(yīng)，有學(xué)者報(bào)道GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療可顯著改善陰道出血淋漓不盡的現(xiàn)象[16-17]。本研究中，實(shí)驗(yàn)組的月經(jīng)間期陰道淋漓出血量評(píng)分及月經(jīng)間期陰道淋漓出血時(shí)間在放環(huán)后各觀察時(shí)間點(diǎn)均明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步支持了GnRH-a可以有效治療LNG-IUS所致月經(jīng)間期出血的論點(diǎn)。但本研究同時(shí)顯示，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS組月經(jīng)間期出血量評(píng)分及月經(jīng)間期出血時(shí)間仍顯著高于治療前，并不能完全避免陰道不規(guī)則出血的不良反應(yīng)。此外，有學(xué)者嘗試用米非司酮治療LNG-IUS引起的月經(jīng)間期陰道淋漓出血也取得了滿(mǎn)意的效果[18]。因此，改善LNG-IUS所致月經(jīng)間期陰道淋漓出血的最佳治療方案仍有待進(jìn)一步研究。

表2 兩組放環(huán)6個(gè)月后痛經(jīng)評(píng)分、激素水平及出血情況比較

表3 兩組放環(huán)12個(gè)月后痛經(jīng)評(píng)分、激素水平及出血情況比較[M（P25，P75）]

綜上所述，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS不失為改善LNG-IUS臨床不良反應(yīng)的一種有效方法，但因本研究例數(shù)少，臨床觀察時(shí)間短，最佳治療方案的得出還需更長(zhǎng)時(shí)間的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究。

[1]劉小艷，羅靜雯，楊合榮，等.3889例左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)臨床應(yīng)用分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2013，29（5）：376-379.

[2]徐肖文，張譯文，何芳芳，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)用于子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的治療[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（4）：250-254.

[3]豐有吉，沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：362.

[4]彭燕蓁，張瑋，段華，等.子宮體大部分切除術(shù)治療子宮腺肌癥的療效及術(shù)后復(fù)發(fā)因素分析[J].中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2012，12（11）：1009-1011.

[5]白圖門(mén)，白延青，姚路.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕的臨床觀察[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2011，23（4）：432-433，472.

[6]Gardner FJ，Konje JC，Abrams KR，et al.Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system：a randomized controlled trial[J].Lancet，2000，356（9243）：1711-1717.

[7]Choi YS，Cho S，Lim KJ，et al.Effects of LNG-IUS on nerve growth factor and its receptors expression in patients with adenomyosis[J].Growth Factors，2010，28（6）：452-460.

[8]楊筱祎，王剛，董霞.腹腔鏡子宮腺肌瘤切除手術(shù)后延續(xù)治療的對(duì)比分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2013，29（22）：3722-3724.

[9]張永萍，劉曉鵬，白繼紅，等.宮內(nèi)放置左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌病臨床療效觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2013，13（1）：110-111.

[10]莫小亮，蔣曉莉，鄭曉宇，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)用于治療心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝藥物所致月經(jīng)過(guò)多的療效觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（2）：294-295.

[11]譚綺微.左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)用于治療特發(fā)性月經(jīng)過(guò)多的效果觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（13）：120-121.

[12]Engemise SL，Willets JM，Taylor AH，et al.Changes in glandular and stromal estrogen and progesterone receptor isoform expression in eutopic and ectopic endometrium following treatment with the levonorgestrel-releasing intrauterine system[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，157（1）：101-106.

[13]李堅(jiān)雄.宮腔鏡對(duì)曼月樂(lè)治療復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生癥的療效評(píng)估[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（21）：40-41.

[14]彭艷，姚吉龍，劉剴，等.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合曼月樂(lè)治療保守性手術(shù)后中重度子宮內(nèi)膜異位癥的療效分析[J].生殖與避孕，2013，33（7）：491-494.

[15]MansourD.Thebenefitsandrisksofusingalevonorgestrelreleasing intrauterine system for contraception[J].Contraception，2012，85（3）：224-234.

[16]周媛萍，吳曉云，董其音，等.GnRH-a聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療大子宮腺肌病的療效觀察[J].中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2013，13（11）：1002-1004，1011.

[17]楊慧云，朱筱娟，陸國(guó)花，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療月經(jīng)過(guò)多的療效觀察[J].臨床誤診誤治，2012，25（3）：55-57.

[18]Lal S，Kriplani A，Kulshrestha V，et al.Efficacy of mifepristone in reducing intermenstrual vaginal bleeding in users of the levonorgestrel intrauterine system[J].Int J Gynaecol Obstet，2010，10（2）：128-130.