扶正化瘀膠囊對慢性乙肝患者肝組織病理及血清標志物的影響

謝洪華，吳 煒，金煥斌

0 引言

乙型病毒性肝炎是一種由乙型肝炎病毒(HBV)感染機體后所引起的疾病，乙型肝炎病毒會引起肝細胞炎癥、壞死、纖維化，根據病程長短和發作的緩急可分急性和慢性兩種。慢性乙肝多指病程超過半年以上，且長時間遷延不愈、反復發作、治療不及時會導致肝組織不同程度的壞死和纖維結締組織增生［1］，這些慢性纖維化癥狀最終階段均為肝硬化。慢性乙肝的臨床治療以保肝和抗纖維化為主，其中最為關鍵的治療步驟為抑制或終止HBV-DNA的復制，減少乙肝病毒對肝組織細胞的損傷，以延緩和阻止肝纖維化，從而防止肝臟失代償及肝硬化［2］。本文將扶正化瘀膠囊應用于臨床治療中，通過觀察患者治療前后肝組織病理及血清標志物的變化，探討扶正化瘀膠囊在慢性乙肝治療中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 患者資料 我院2010年3月至2012年3月共收治慢性乙肝患者82例，男49例，女33例，年齡20～65歲，參考中華醫學會肝病分會聯合感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》，所有患者均確診為慢性乙型肝炎。病例納入標準:①患者血清丙氨酸轉氨酶(ALT)≥2倍正常值上限，HBsAg陽性 ＞6個月，HBV-DNA≥104 copy/mL;②所有患者的 HBsAg、HBeAg及HBcAb表現為持續的陽性，且陽性持續時間超過6個月以上，但患者抗-HIV、抗-HDV和抗-HCV則為陰性;③所有患者均為首次治療，近3個月內未使用過抗病毒藥物，對本文所用藥物無禁忌證;④未見血液病、嚴重臟器功能不全及其他嚴重疾病，所有患者無精神障礙，均自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。按照分層隨機分組法將82例患者分為觀察組和對照組。觀察組48例，男29例，女19例，平均年齡(41.7±3.4)歲，病程在1～4年之間，平均病程(2.7±0.5)年，血清 ALT含量為(165.5±22.8)IU/L，總膽紅素(TBil)血清含量為(36.5±5.4)μmol/L，透明質酸酶(HA)為(337.4±71.2)ng/mL，層黏蛋白 (LN)為(164.9±30.7)ng/mL;對照組34例，男20例，女14例，平均年齡(42.5±2.3)歲，病程在1～5年之間，平均病程(2.4±0.8)年，血清 ALT含量為(168.9±17.5)IU/L，TBil為(34.2±6.1)μmol/L，HA為(308.8±55.4)ng/mL，LN為(157.6±35.2)ng/mL;兩組患者的基線資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均注意合理安排飲食，規律的生活，除黃疸或轉氨酶顯著升高者，均保持適量活動［3］。對照組患者口服阿德福韋酯10 mg，1次/d，連續用藥48周，HBV-DNA≤檢測下限、ALT復常、HBeAg轉陰但未出現抗-HBe者，應繼續用藥至HBeAg血清學轉換;觀察組在對照組基礎上加用扶正化瘀膠囊，3粒/次，3次/d，連續用藥 48 周［4］。

1.3 觀察指標 采用熒光定量PCR法檢測HBVDNA，以≤103 copy/mL判斷為陰性，采用酶法檢測ALT，以ALT低于參考值上限為恢復正常，采用時間分辨免疫熒光分析法定量檢測乙肝兩對半，以HBeAg低于檢測下限為血清學轉換［5］;觀察兩組患者肝功能及肝纖維化實驗室指標，主要觀察指標包括ALT、ALB、HA及LN，通過以上指標對肝組織病理學狀態有初步了解;采用肝活檢穿刺法，檢查肝組織炎癥活動(G)分級和肝組織纖維化程度(S)分期，肝活檢用自動活檢槍和穿刺針進行，標本長度在10 mm以上，用福爾馬林將標本固定后采用石蠟包埋，5 μm連續切片后常規HE染色，參考中華醫學會肝病分會制定的《病毒性肝炎防治方案(2000版)》，對G分級和S分期進行評價，活動度分級和纖維化分期越低［6］，說明肝組織病理改善情況越佳。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床診療情況比較 兩組臨床診療情況比較見表1。從表1可以看出，觀察組HBVDNA轉陰率、ALT復常率、e抗原轉陰率、血清轉換率、肝功能及肝纖維化實驗室指標均顯著優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組臨床診療情況比較(%)

2.2 兩組炎癥活動度和纖維化程度比較見表2、表3。由表2、表3可以看出，觀察組的肝組織炎癥活動度分級及纖維化程度分期情況均顯著優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組炎癥活動度和纖維化程度比較(%)

表3 兩組纖維化程度比較(%)

3 討論

慢性乙型肝炎是由于乙肝病毒侵入肝細胞中復制，并不斷破壞肝細胞導致肝組織細胞炎性壞死和纖維化，最終導致不可逆的肝硬化，甚至發展成為肝癌。臨床治療慢性乙肝主要以核苷酸類藥物和干擾素類藥物為主，兩類藥物臨床應用中各有優缺點。干擾素類藥物的優點是療程相對固定［7］，且耐藥變異較少，因而具有較高的HBeAg血清學轉換率，臨床使用中療效相對持久，但是需要注射給藥，不良反應也較明顯，特別不適于肝功能失代償患者使用;核苷酸類藥物抑制乙肝病毒作用較強，不良反應較少，對于肝功能失代償患者同樣適用，但其療程相對不固定，特別是長期使用易產生耐藥變異［8］，因而HBeAg血清學轉換率低且療效不夠持久。本文將中藥扶正化瘀膠囊聯合抗病毒藥物應用于臨床治療中，通過觀察聯合用藥對患者肝組織病理及血清標志物的影響，探討其治療慢性乙肝的臨床價值。

乙肝病毒不斷免疫攻擊肝細胞，導致肝組織炎性壞死和纖維化，因此，積極治療炎性壞死和纖維化具有重要的意義。近年來，學術界對于治療慢性乙肝提出了新的意見，一是首次明確了抗病毒治療是慢性乙肝治療的關鍵，只要患者有相應的適應證，且條件允許的情況下，就應給予規范的抗病毒藥物治療，改變了以往抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化等治療并重的原則;二是治療結束后，除了肝功能轉歸、病毒停止復制外，還要達到HBsAg陰轉的目的。雖然HBsAg陰轉并不意味著乙肝病毒完全從體內清除，但HBsA陰轉一定會使病情處于更長的穩定期，這也是停藥后不出現反彈和復發的基礎［9］。

本文所用的阿德福韋酯是臨床治療慢性乙肝常用的抗病毒藥物之一，其起效較慢、產生耐藥性的概率較小，相比其他核苷酸類藥物，阿德福韋酯的不良反應少且輕微，并且價格低廉，具有較高的性價比。扶正化瘀膠囊主要由丹參、發酵蟲草菌粉、松花粉、五味子等組成。動物藥理試驗顯示，扶正化瘀膠囊能減輕模型大鼠肝纖維化的程度，長期應用發現其能有效降低模型大鼠的血清丙氨酸氨基轉換酶水平，顯著促進肝纖維化的逆轉，現代藥理學進一步研究發現，扶正化瘀膠囊主要通過抗脂質過氧化與內皮損傷、減輕肝損傷、抑制肝纖維化等多種途徑發揮治療作用。中醫認為，慢性乙肝是外感濕熱疫毒、正氣不足，終而導致肝氣郁結、疏泄不利［10］。而扶正化瘀膠囊清熱解毒、活血化瘀、健脾利濕，可用于慢性乙肝的治療。

本文觀察組患者HBV-DNA轉陰率、ALT復常率等診療觀察指標顯著優于對照組，肝組織炎癥活動度分級及纖維化程度分期情況也顯著優于對照組，實驗結果也進一步證實，扶正化瘀膠囊能顯著抑制HBV-DNA復制，促使ALT水平轉歸正常，在減輕肝組織炎癥壞死和逆轉肝纖維化方面有顯著的臨床療效。

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