獨(dú)辟蹊徑做科研——記北京大學(xué)人民醫(yī)院副主任醫(yī)師主鴻鵠

本刊記者 高 彤 姜曉宏

專(zhuān)家簡(jiǎn)介：

主鴻鵠，現(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)血液病研究所副主任醫(yī)師，兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員、《國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志》編委。2007年畢業(yè)于北京大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，獲博士學(xué)位。曾先后主持或參加國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國(guó)家科技部863項(xiàng)目6項(xiàng)。近5年來(lái)，作為第一作者發(fā)表論文14篇，其中SCI論文8篇，合計(jì)影響因子為93.838。2013年至今作為第一作者在國(guó)際醫(yī)學(xué)頂級(jí)雜志《N Engl J Med》(影響因子51.658）、腫瘤領(lǐng)域頂級(jí)雜志《J Clin Oncol》(影響因子18.03）、血液專(zhuān)業(yè)頂級(jí)雜志《Blood》(影響因子9.06）發(fā)表論文。多次受邀參加參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議，并作大會(huì)報(bào)告。科研成果曾獲得北京市科委“2013年首都十大疾病科技攻關(guān)創(chuàng)新型科技成果”、第4屆亞太血液聯(lián)盟BTG會(huì)議最佳論文摘要獎(jiǎng)等。

從20年前徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科的一名普通住院醫(yī)師，到今天北京大學(xué)人民醫(yī)院的一位血液學(xué)專(zhuān)家，主鴻鵠在他鐘愛(ài)的血液學(xué)研究領(lǐng)域開(kāi)拓創(chuàng)新，不懈求索，描摹了一段閃著獨(dú)特光芒的人生軌跡。

恩承賢師，投身血液學(xué)

說(shuō)起從醫(yī)之路，主鴻鵠告訴記者：“我老家是江蘇徐州，本科讀的是徐州醫(yī)學(xué)院，畢業(yè)后就分配到了徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科。但是，按常規(guī)工作兩年多以后，我發(fā)現(xiàn)自己必須要做出點(diǎn)什么來(lái)，才能在單位找到一點(diǎn)自己的位置。”

他把那時(shí)的自己稱(chēng)為“一個(gè)剛畢業(yè)的小兵”。然而，就是這“小兵”身上蘊(yùn)藏著巨大的能量。他不僅在臨床上找到了自己的位置，不斷地嶄露頭角，還考上了徐州醫(yī)學(xué)院的碩士。順利畢業(yè)后，他又再次求學(xué)，考入了北京大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，拜在了陸道培院士門(mén)下。

主鴻鵠深情地回憶道：“陸院士雖然工作很忙，但是他總是盡量抽時(shí)間給予學(xué)生更多的指導(dǎo)和幫助。他對(duì)待病人，總是能幫就幫，絕不會(huì)有任何架子，專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)非常高，這都使我受益匪淺。特別是他雖然已經(jīng)快80歲了，但是看問(wèn)題目光深遠(yuǎn)，對(duì)業(yè)務(wù)精益求精的不懈追求和獨(dú)特的創(chuàng)新思維，很少有人能夠超越。這都潛移默化地影響著我的科研、工作，乃至人生。”

他還特別提到，“陸院士最令人欽佩的還是解決臨床實(shí)際問(wèn)題的能力。在臨床上應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室中的理論幫助病人看病，在實(shí)驗(yàn)室里回答臨床上出現(xiàn)的問(wèn)題，通過(guò)臨床和實(shí)驗(yàn)的良好結(jié)合，二者互相促進(jìn)。”實(shí)際上，正是在這種思想的啟發(fā)下，主鴻鵠選擇了科研與臨床并重的道路，畢業(yè)后進(jìn)入了北京大學(xué)人民醫(yī)院。

平臺(tái)助力，團(tuán)隊(duì)是關(guān)鍵

2006年，作為徐州醫(yī)學(xué)院定向培養(yǎng)的博士生，剛剛畢業(yè)的主鴻鵠本該回到醫(yī)學(xué)院去工作。但是，一心要為我國(guó)血液學(xué)發(fā)展貢獻(xiàn)力量的他清楚地看到：北京大學(xué)人民醫(yī)院是一個(gè)非常好的平臺(tái)。為此，他克服了家里的困難，選擇了勇往直前。

正如他所愿，北京大學(xué)人民醫(yī)院給了他一個(gè)發(fā)揮自己的廣闊舞臺(tái)。“我們的黃曉軍所長(zhǎng)，對(duì)我來(lái)說(shuō)亦是師兄，亦是老師。他不但對(duì)我的工作給予了極大的支持，同時(shí)還在具體的工作上給了我很大幫助。他邏輯思維特別強(qiáng)，我的文章常常經(jīng)他一步一步修改、提煉而得到大幅提升。黃曉軍所長(zhǎng)對(duì)我事業(yè)的發(fā)展起到了最為關(guān)鍵的作用，成為我永遠(yuǎn)學(xué)習(xí)的榜樣。”主鴻鵠說(shuō)。

“有一次，我告訴他，自己的一篇論文他不知不覺(jué)改了5次。他竟笑著說(shuō)‘都留著，今后我寫(xiě)回憶錄的時(shí)候用得上。’”這種關(guān)心和幫助，不僅讓主鴻鵠進(jìn)步，更讓他內(nèi)心感到難以言說(shuō)的溫暖。

人最難得的就是對(duì)自身的定位。其實(shí)，主鴻鵠非常清楚，在血液學(xué)領(lǐng)域，要說(shuō)優(yōu)勢(shì)，在他身上，就是既熟悉臨床，又懂得科研。但是，要真正發(fā)揮自己的優(yōu)勢(shì)，更多的還是依賴(lài)團(tuán)隊(duì)。“我們的團(tuán)隊(duì)很強(qiáng)大，實(shí)驗(yàn)室技術(shù)平臺(tái)也很全面，每個(gè)人方向又有所不同，都有自己能夠發(fā)揮能量的位置，所以每個(gè)人都是干勁十足。”

獨(dú)辟蹊徑，走上最前沿

“我最大的愿望，就是借助國(guó)際上最先進(jìn)的知識(shí)和理念，立足中國(guó)特有的藥物，開(kāi)展血液學(xué)的研究。”主鴻鵠目標(biāo)十分明確。

近年來(lái)，主鴻鵠致力于急性髓性白血病（AML）的分子診斷和個(gè)體化治療研究，重點(diǎn)研究具有特殊分子標(biāo)記的AML，包括急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）、t(8;21)AML, NPM1突變AML(NPM1+AML)。通過(guò)分子診斷/分子監(jiān)測(cè)和相關(guān)基礎(chǔ)研究，對(duì)AML進(jìn)行危險(xiǎn)分層，推動(dòng)個(gè)體化治療模式的開(kāi)展，取得了不俗的成績(jī)。

——在前人基礎(chǔ)上，奠定了口服砷劑作為APL一線治療的循證學(xué)基礎(chǔ)，并在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)砷劑耐藥的基因新突變。

APL是一種特殊類(lèi)型的AML，臨床以出凝血異常為突出表現(xiàn)，具有特殊染色體異常t(15;17),從而形成PML/RARA融合基因，其蛋白產(chǎn)物導(dǎo)致早幼粒細(xì)胞無(wú)法正常分化成熟，是其發(fā)病的主要分子機(jī)制。維甲酸和亞砷酸作為分子靶向性藥物，分別針對(duì)APL致病蛋白PML/RARA上的RARA和PML部分，從而分別導(dǎo)致APL細(xì)胞發(fā)生分化和凋亡。這兩種靶向性藥物的出現(xiàn)，使得APL已經(jīng)從一個(gè)死亡率極高的疾病成為一個(gè)不需要移植就可根治的疾病（總體根治率>90%）。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)：兩個(gè)靶向性藥物（維甲酸和亞砷酸）聯(lián)合作為APL一線治療可以獲得高達(dá)95%的長(zhǎng)期生存率。臨床應(yīng)用的亞砷酸需要靜脈輸注，在APL整個(gè)治療過(guò)程中需要長(zhǎng)期輸液治療（2～4年），嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。如果口服砷劑能夠替代靜脈砷劑，病人有可能不需要住院而在門(mén)診接受治療，這將會(huì)大大提高病人的生活質(zhì)量并減少醫(yī)療費(fèi)用。

主鴻鵠近年來(lái)對(duì)口服砷劑治療APL進(jìn)行了系列研究。因?yàn)锳PL具有特異性PML/RARA融合基因，是一個(gè)理想的分子診斷和靶向性治療疾病模型。實(shí)驗(yàn)室研究人員于2004年利用實(shí)時(shí)定量PCR方法建立了定量檢測(cè)PML/RARA融合基因的方法，為開(kāi)展口服砷劑治療APL的臨床研究提供了良好的分子診斷和監(jiān)測(cè)平臺(tái)。

為了回答口服砷劑是否可以替代靜脈砷劑的問(wèn)題，在上海血液病研究所陳竺和陳賽娟院士的支持和協(xié)調(diào)下、黃曉軍教授的牽頭組織下，主鴻鵠博士作為具體執(zhí)行人于2007年在國(guó)際上率先進(jìn)行口服砷劑和靜脈砷劑比較的多中心、隨機(jī)對(duì)照、非劣性、III期臨床試驗(yàn)，并證實(shí)在維甲酸、砷劑、化療治療初診APL情況下，口服砷劑完全可以替代靜脈砷劑，該研究成果發(fā)表在國(guó)際腫瘤學(xué)權(quán)威雜志《J Clin Oncol》上，是目前我國(guó)血液學(xué)工作者在APL臨床研究方面發(fā)表的影響因子最高的論文，該項(xiàng)研究工作在2012年12月美國(guó)血液學(xué)年會(huì)獲得口頭報(bào)告、2013年2月獲得第4屆亞太血液聯(lián)盟BTG會(huì)議最佳論文摘要獎(jiǎng)、2013年11月獲得北京市科委“2013年首都十大疾病科技攻關(guān)創(chuàng)新型科技成果”、2014年被《中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病治療指南-2014》引用而改變了指南。目前，這項(xiàng)研究成果已經(jīng)推廣到國(guó)內(nèi)多個(gè)中心應(yīng)用。相信隨著《中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病治療指南-2014》發(fā)表，國(guó)內(nèi)更多單位將會(huì)應(yīng)用該方案。

砷劑作為根治APL最強(qiáng)效的分子靶向性藥物，如果砷劑耐藥無(wú)疑嚴(yán)重影響病人的生命。因此對(duì)砷劑耐藥的機(jī)制研究具有重要臨床和科學(xué)意義。砷劑的作用靶點(diǎn)直到2010年才得以認(rèn)識(shí)，陳竺和陳賽娟院士課題組和法國(guó)Hugues de Thé教授課題組分別在《Science》和《Cancer Cell》發(fā)表文章，通過(guò)細(xì)胞系體外證實(shí)砷劑直接結(jié)合到PML/RARA蛋白上的PML-B2區(qū)的C212/C213，如果該氨基酸發(fā)生突變出現(xiàn)砷劑耐藥。但是上述突變沒(méi)有在臨床砷劑耐藥病例中驗(yàn)證。日本學(xué)者Emi Goto在2例砷劑耐藥病例上發(fā)現(xiàn)了A216V和L218P突變。在黃曉軍教授的大力支持下，主鴻鵠作為主要研究者于2012年開(kāi)始對(duì)35例APL復(fù)發(fā)病人進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)13例砷劑耐藥病例，通過(guò)對(duì)PML/RARA基因直接測(cè)序發(fā)現(xiàn)了9例病人存在PML基因突變，除了驗(yàn)證了日本學(xué)者的發(fā)現(xiàn)（3例出現(xiàn)A216V突變）外，他們?cè)趪?guó)際上首次發(fā)現(xiàn)4個(gè)新的PML突變A216T 、S214L、L217F和S220G，并提出砷劑耐藥時(shí)PML突變存在一個(gè)“突變熱點(diǎn)區(qū)”（C202-S220）的概念，出現(xiàn)PML突變發(fā)生砷劑耐藥的病人死亡率極高。該研究不僅通過(guò)臨床病人驗(yàn)證了既往體外研究的結(jié)果，同時(shí)完善了砷劑耐藥時(shí)PML突變位點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，同時(shí)通過(guò)檢測(cè)PML突變?yōu)榕R床砷劑耐藥病人的治療選擇提供指導(dǎo)。鑒于上述研究具有重要的科學(xué)和臨床應(yīng)用價(jià)值，該項(xiàng)研究工作于2014年5月8日發(fā)表在國(guó)際醫(yī)學(xué)頂級(jí)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》以Letter接受。

上海血液學(xué)研究所，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科糜堅(jiān)青教授、陳賽娟院士評(píng)價(jià)認(rèn)為：“復(fù)方黃黛片作為中國(guó)原創(chuàng)且使用方便、價(jià)格相對(duì)便宜的口服治療APL的靶向藥物，顯示出廣大的應(yīng)用前景，不僅僅是在中國(guó)，而且在國(guó)際上，和價(jià)格昂貴的ATO靜脈注射藥相比，都顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)；尤其需指出的是，對(duì)第三世界的發(fā)展中國(guó)家，口服復(fù)方黃黛片更顯優(yōu)勢(shì)，讓全世界患者，無(wú)論貧富都能享受到中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果對(duì)人類(lèi)健康事業(yè)的重大貢獻(xiàn)。”

——揭示了NPM1+AML特征性免疫學(xué)標(biāo)記的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了CD34是其預(yù)后不良的新分子標(biāo)記，為該病的個(gè)體化治療提供了依據(jù)。

NPM1+AML是近年來(lái)新認(rèn)識(shí)的一個(gè)AML亞型，是最常見(jiàn)的AML類(lèi)型（約占1/3），其預(yù)后相對(duì)較好（不同時(shí)伴有FLT3-ITD），最新WHO分類(lèi)已經(jīng)把NPM1+AML作為一種新的推薦亞型。盡管對(duì)該型疾病的診治取得了較大進(jìn)展，關(guān)于NPM1+AML的免疫分子標(biāo)記以及其起源仍不明確。另外，部分病人經(jīng)過(guò)積極治療仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要進(jìn)一步尋找新的預(yù)后相關(guān)的標(biāo)記，采取個(gè)體治療，有可能進(jìn)一步提高療效。

主鴻鵠首先對(duì)NPM+AML的免疫學(xué)標(biāo)記進(jìn)行了分析，通過(guò)對(duì)160例NPM+AML和178例非NPM1+AML病人的免疫表型的差異性研究，發(fā)現(xiàn)非NPM1+AML中78.2%白血病細(xì)胞為表達(dá)CD34；然而NPM1+AML只有2.1%白血病細(xì)胞為表達(dá)CD34(主要為CD38-)，而97.9%的白血病細(xì)胞不表達(dá)CD34（主要表型為CD34-/CD38+），并且發(fā)現(xiàn)粒系分化白血病（M1/2）和單核分化（M4/M5）具有不同的免疫表型特征，豐富了國(guó)際上對(duì)于NPM+AML的免疫表型的異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，他對(duì)NPM+AML病人的預(yù)后異質(zhì)性也進(jìn)行了分析研究，并在國(guó)際上率先提出CD34分子表達(dá)是NPM1+AML獨(dú)立的預(yù)后不良因素，為該病的危險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療提供了新標(biāo)記。

“NPM1+AML的白血病細(xì)胞上CD34表達(dá)為何下調(diào)？我們提出科研假說(shuō)‘NPM1突變是NPM1+AML白血病細(xì)胞CD34下調(diào)的主要機(jī)制而非細(xì)胞分化成熟所致，NPM1+AML病人CD34表達(dá)者預(yù)后差的機(jī)制主要是由于CD34+中主要含有LSC，而LSC細(xì)胞數(shù)量的多少和預(yù)后相關(guān)’。”主鴻鵠這樣說(shuō)。實(shí)際上，由他領(lǐng)銜的這項(xiàng)研究工作得到了2013年度國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。

天高海闊，心系全天下

目前，主鴻鵠依然忙碌，為了更多患者的康復(fù)。他正在積極推廣一種白血病新的治療方案，并且效果不錯(cuò)。

據(jù)他介紹，t(8；21)AML是一種特殊類(lèi)型的急性白血病，國(guó)際權(quán)威指南NCCN和歐洲ELN專(zhuān)家共識(shí)均把該類(lèi)型白血病劃分到預(yù)后良好組，首選大劑量化療治療，而異基因造血干細(xì)胞移植作為二線選擇。但是他和研究團(tuán)隊(duì)回顧分析了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)并結(jié)合自身的臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)該類(lèi)型疾病的預(yù)后具有很大的異質(zhì)性。如果僅依賴(lài)大劑量化療，國(guó)外的研究顯示遠(yuǎn)期（5～10年）復(fù)發(fā)率約40%而生存率不到50%，而國(guó)內(nèi)報(bào)道的存活率更低（<40%）。而患者一旦復(fù)發(fā)預(yù)后極差，生存率通常小于15%，因此亟待需要早期識(shí)別高危復(fù)發(fā)患者、并采取更為有效的治療，才可能提高該類(lèi)型患者的生存率。

鑒于國(guó)際上缺乏利用MRD指導(dǎo)下進(jìn)行個(gè)體化治療的臨床研究，申請(qǐng)人參加并具體負(fù)責(zé)開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)，利用定量PCR動(dòng)態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)RUNX1/RUNX1T1分子，建立新的危險(xiǎn)分層體系。研究結(jié)果顯示，通過(guò)危險(xiǎn)分層治療后5年復(fù)發(fā)率為15%，5年總體生存率達(dá)到82.7%，達(dá)到了目前國(guó)際最好的療效。通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，異基因造血干細(xì)胞移植比大劑量化療能顯著改善降低高危組患者的復(fù)發(fā)率而提高生存率，而對(duì)低危組患者未能顯著降低復(fù)發(fā)率反而因移植相關(guān)死亡導(dǎo)致生存率下降。低危組病人接受大劑量化療組的復(fù)發(fā)率僅為5.3%而無(wú)病生存率達(dá)到94.7%。多因素分析顯示微小殘留病和治療選擇是影響復(fù)發(fā)和生存的獨(dú)立的預(yù)后因素。這一研究發(fā)表在血液學(xué)權(quán)威雜志《Blood》上，并在2012年12月召開(kāi)的美國(guó)血液學(xué)年會(huì)獲得口頭報(bào)告，隨后國(guó)際著名血液學(xué)家Hourigan教授在《Nat.Rev.Clin.Oncol》上綜述文章中引用了他們的工作，2013年12月美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上繼續(xù)教育內(nèi)容上亦引用了他們的工作。目前，這項(xiàng)研究成果已經(jīng)轉(zhuǎn)化為北京大學(xué)血液病研究所的常規(guī)治療，正在國(guó)內(nèi)其他中心進(jìn)行推廣中。

盡管已經(jīng)取得很多成績(jī)，主鴻鵠并不滿(mǎn)足，他的理想是實(shí)現(xiàn)不化療、不輸液、僅用2個(gè)口服藥物（維甲酸和復(fù)方黃黛片）就能根治急性早幼粒細(xì)胞白血病，同時(shí)提高病人的生活質(zhì)量、降低醫(yī)療費(fèi)用。已經(jīng)有部分病人接受了這種新的治療方法，初步的研究結(jié)果令人鼓舞。

主鴻鵠熱愛(ài)科研，可是他深知，科研是為了臨床，為了患者。作為醫(yī)者，他也有無(wú)助的時(shí)候。“對(duì)患者的人文關(guān)懷也很重要。這么多年，我總是想著自己要換個(gè)角度看問(wèn)題。如果我是一個(gè)病人，我想要怎樣的關(guān)心和關(guān)愛(ài)。”主鴻鵠說(shuō)，“首先要態(tài)度好。患者病情嚴(yán)重時(shí)，你一出手就能解決問(wèn)題，那是最好的。如果治不好，也要關(guān)心病人。告訴病人你都為他做了哪些工作，包括查閱資料，科室討論，乃至你內(nèi)心里同病人一樣的著急和焦慮。”病房里，他常常會(huì)拍拍病人的肩膀，給他們鼓鼓勁，主鴻鵠說(shuō)，這都是他跟患者之間的“溝通”。因?yàn)檫@樣做，他跟患者之間沒(méi)了矛盾，多了了解和理解。

談及成績(jī)，主鴻鵠坦言，任何成績(jī)的取得，絕不是一蹴而就，需要的是長(zhǎng)期的積累和堅(jiān)持。因此，他把目光鎖定在當(dāng)下，鎖定在每一項(xiàng)具體的工作。就像勤勞的農(nóng)民，灑下一粒粒希望的種子，耐心的澆水、施肥。而收獲，正在不遠(yuǎn)的金色秋天等待著他。