瑞芬太尼在胃癌根治術中麻醉及術后鎮痛的最佳劑量研究

陸 娟（復旦大學附屬上海市第五人民醫院，上海 200240）

胃癌根治術手術復雜，手術時間長，對患者傷害較大，因此對患者術中實施麻醉、鎮痛要求較高［1］。芬太尼作為麻醉性鎮痛藥起效快、鎮痛作用強，故常替代嗎啡應用于大型手術，然而由于芬太尼脂溶性高，易在脂肪及肌肉中累積，從而導致術后蘇醒延遲、呼吸抑制等并發癥［2］。目前，臨床上多應用新型μ阿片受體激動劑瑞芬太尼替代芬太尼作為手術麻醉鎮痛藥。然而，對于瑞芬太尼的劑量仍是目前臨床探討的重點。鄧麗琴等［3］通過對大鼠應用不同劑量的瑞芬太尼鎮痛發現瑞芬太尼存在一個最佳鎮痛劑量，超過此劑量麻醉作用會產生封頂現象，甚至出現藥物蓄積，引起不良反應。本研究通過比較不同劑量的瑞芬太尼在胃癌根治術患者術中麻醉、術后鎮痛效果，以及對患者免疫系統的影響，探討瑞芬太尼在胃癌根治術中的最佳劑量。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012～2013年在本院行胃癌根治術的患者45例，男32例，女13例；年齡40～68歲，平均年齡（52.3±6.2）歲；術后病理分型為腺癌39例，黏液腺癌4例，基底細胞樣鱗癌、神經內分泌癌各1例。納入標準：符合美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；術前用焦慮狀態量表（SAS）進行評分，要求SAS評分小于50分；術前心、肝、腎、腦等重要臟器功能檢查無明顯異常。排除標準：所有患者排除內分泌疾病、免疫性疾病史，術前行放療、化療及激素治療史，圍術期有輸血或術中大出血。45例患者按照數字隨機法分為A、B、C三組，每組各15例。A組術中應用0.4μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚進行麻醉；B組應用0.2μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚；C組應用0.04μg／（kg·min）芬太尼＋丙泊酚。三組患者性別、年齡、體質量、手術時間、術中出血量等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 三組患者術前橈動脈穿刺置管測動脈壓，芬太尼5μg／kg，丙泊酚1～2mg／kg及維庫溴銨0.1mg／kg作為麻醉誘導劑靜脈滴注。A組患者應用0.4μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚100μg／（kg·min）持續泵入，B組患者應用0.2μg／（kg·min）瑞芬太尼＋丙泊酚100μg／（kg·min）持續泵入，C組應用0.04μg／（kg·min）芬太尼＋丙泊酚100μg／（kg·min）持續泵入至手術結束。術中間斷應用維庫溴銨0.05 mg／kg靜脈注射以維持肌松，并根據患者呼吸情況調整麻醉藥用量，手術結束前30min停肌松藥，手術結束患者呼吸恢復、呼之應答則拔除氣管插管，否則注入新斯的明2mg、阿托品1mg，拮抗殘余肌松作用。

1.2.2 鎮痛方法 A、B組患者術后應用0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊＋0.9%生理鹽水稀釋至100mL持續泵入；C組患者應用0.02mg／kg芬太尼＋8mg昂丹司瓊＋0.9%生理鹽水稀釋至100mL持續泵入，首次輸注量為2mL，然后按照2mL／h進行輸注。所有患者在鎮痛期間均給予心電監護及血氧飽和度檢測，必要時給予吸氧。

1.2.3 觀察指標 （1）記錄患者手術前（T0）、麻醉誘導后至插管前（T1）、插管時（T2）、手術開始時（T3）、手術結束時（T4）5個時刻心率（HR）、心率變異性（HRV）、收縮壓（SP）、舒張壓（DP）等生命體征。（2）患者術前及術后24、48、72h抽取靜脈血置入抗凝管中，采用流式細胞術檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋等免疫細胞水平。

1.3 統計學處理 應用SPSS16.0統計軟件進行數據處理及統計學分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為比較差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者術中生命體征監測 三組患者SP、DP及HR水平在T1時刻低于T0、T2、T3、T4時刻（P＜0.05）；T2時刻A組SP、DP、HR水平明顯低于B、C組（P＜0.05），B組SP、DP、HR水平明顯低于C組（P＜0.05）；B、C組 HRV水平在T1、T2、T3時刻明顯高于同組T0時刻（P＜0.05）。

2.2 三組患者免疫細胞水平檢測 比較三組患者各時間段CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋免疫細胞水平，三組患者術后24h水平均明顯低于術前（P＜0.05）；A組患者術后48h水平與術前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；B、C組術后48h水平明顯低于術前（P＜0.05）；A、B組術后60h水平與術前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；C組術后60h水平與術前比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 三組患者術中血壓及HR各項指標變化情況

表2 三組患者不同時段免疫細胞水平變化情況

3 討 論

瑞芬太尼是一種具有高選擇性的新型μ阿片受體激動劑，其特點為作用時間短，消除快且不依賴肝腎功能，并且給藥劑量與持續時間并無關系［4］。而丙泊酚也是一種快速且短效的靜脈麻醉劑，并且能夠透過血腦屏障迅速作用于中樞神經系統，故兩種麻醉劑合用具有協同作用，既能迅速使患者進入麻醉狀態，又能達到全面深度的麻醉效果［5］。本研究發現，相對于芬太尼加丙泊酚，瑞芬太尼加丙泊酚更能夠有效地控制患者手術中的血壓及HR變化，筆者認為這與瑞芬太尼作用機制有關：（1）本身有效的鎮痛能夠抑制因手術刺激導致的腎上腺分泌兒茶酚胺類，從而抑制患者血壓、HR大幅度變化［6］。（2）興奮中樞神經μ受體及中樞迷走神經，對抗交感神經亢奮。（3）興奮心肌細胞μ受體，導致心肌收縮受到抑制。（4）興奮外周血管細胞μ受體，舒張外周血管，降低阻力。

關于瑞芬太尼應用劑量，臨床上一直未達成共識。鄧立琴等［7］通過選擇0.1、0.2、0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼進行全麻試驗發現，0.2μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼能夠有效減少患者 HR變異，而0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼能夠有效控制患者術中血壓。而鐘愛彬［8］則認為低濃度瑞芬太尼［0.2μg／（kg·min）］應用于氣腹過程中較中等濃度［0.4 μg／（kg·min）］、高濃度［0.6μg／（kg·min）］血壓波動更大，0.4μg／（kg·min）是氣腹手術中麻醉的最佳劑量。本研究選取0.2μg／（kg·min）及0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼應用于胃癌根治術，結果顯示，在T1時刻三組患者HR、血壓明顯低于術前，說明麻醉誘導時HR及血壓已經明顯降低，誘導劑能夠有效抑制HR及血壓。此時未行手術，患者身體并未受到刺激，機體未產生應激反應。T2時刻，由于手術刺激，患者血壓開始上升，HR開始變快。而此時A、B組HR、血壓明顯低于C組，說明瑞芬太尼起效較芬太尼迅速，已經有效地控制患者術中血壓及HR。筆者認為其作用機制為瑞芬太尼直接作用于κ及δ受體，從而抑制細胞鈣瞬變，對心臟產生負性作用，從而降低HR及血壓變動幅度，減少術中危險系數［9］。芬太尼完全起作用是在T3時刻，即手術中，此時三組患者麻醉效果相當，血壓、HR比較差異無統計學意義。而在T1時刻，A組HR、血壓明顯低于B組，說明0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼起效較0.2μg／（kg·min）劑量還要充分。而B組與C組T1、T2、T3HRV明顯高于同組 T0時刻。說明0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼在術中麻醉作用徹底且穩定，患者HR不會產生巨大的波動。因此，0.4μg／（kg·min）是胃癌根治術最佳麻醉劑量。

本研究發現，胃癌患者術后出現免疫系統抑制，具體表現為CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋比值下降。Kunisawa等［10］認為出現此現象是由于疼痛刺激引起垂體－下丘腦－腎上腺軸過度活化，釋放大量糖皮質激素進入外周血，以及應激狀態下由于炎性細胞大量分泌前列腺素E2，導致免疫細胞受到抑制引起的。因此筆者認為有效的術后鎮痛能夠減少手術對患者神經的刺激，減少患者軀體應激及激素的釋放，有助于患者免疫功能的盡早恢復。

本研究發現，應用0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼麻醉配合0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊術后鎮痛的患者免疫功能恢復速度快于其他組，大約術后48h便可恢復到術前水平，而0.2μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼麻醉配合0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊術后鎮痛的患者免疫功能在60h內才能恢復，0.04μg／（kg·min）芬太尼麻醉配合0.02mg／kg芬太尼＋8mg昂丹司瓊術后鎮痛的患者免疫功能恢復最慢，需要60h以上。說明應用0.4μg／（kg·min）劑量的瑞芬太尼麻醉配合0.02mg／kg瑞芬太尼＋8mg昂丹司瓊能夠起到最有效的術后鎮痛效果。

［1］孫德貴，張榮文.瑞芬太尼復合丙泊酚麻醉在胃癌根治術中的臨床觀察［J］.湖南師范大學學報：醫學版，2009，6（2）：14－16.

［2］吳華，楊喜璇，謝丹.芬太尼復合羅哌卡因用于剖宮產術后硬膜外鎮痛的療效觀察［J］.海南醫學院學報，2013，19（9）：1295－1297.

［3］鄧立琴，二階哲朗，王建珍.靜脈泵注不同劑量瑞芬太尼對大鼠鎮痛效果的觀察［J］.寧夏醫科大學學報，2009，31（11）：979－981.

［4］Martijn R，Kruijt S，Nicolaas A，et al.Absalom Pharmacology in the elderly and newer anaesthesia drugs.Best Practice ＆ Research Clinical［J］.Anaesthesiology，2011，25（3）：355－365.

［5］樊文朝，馬文，趙創，等.針藥復合麻醉中不同頻率電針對肺切除患者免疫功能的影響［J］.中國針灸，2012，32（8）：715－719.

［6］陳宏志，劉妍雨.瑞芬太尼與丙泊酚合劑降低全麻患者氣管插管反應的效果觀察［J］.中國醫科大學學報，2013，42（7）：641－644.

［7］鄧立琴，王建珍，孟盡海.不同劑量瑞芬太尼和芬太尼用于全麻誘導的對比觀察［J］.寧夏醫科大學學報，2010，32（5）：579－582.

［8］鐘愛彬.不同劑量瑞芬太尼復合丙泊酚麻醉對氣腹時心血管反應的影響［J］.河南外科學雜志，2010，16（2）：39－40.

［9］張野，顧爾偉，張健，等.瑞芬太尼對電刺激誘導大鼠心室肌細胞鈣瞬變的影響［J］.中華麻醉學雜志，2006，26：214－216.

［10］Kunisawa T，Nagata O，Nagashima M，et al.Dexmedetomidine suppresses the decrease in blood pressure during anesthetic induction and blunts the eardiovaseular response to traeheal intubation［J］.J Clin Anesth，2009，21（3）：194－199.