益氣活血化痰法調節TGF-β1，阻斷COPD的研究綜述*

潘晶晶 袁嘉麗 周巍

性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見、多發的慢性呼吸系統疾病，其特征是持續存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發展，與肺部對有害氣體或有毒顆粒的異常炎癥反應有關。全球現有6億人患COPD，預計到2020年將成為全球第3位致死病因[1]。

COPD的主要特征為氣道炎癥和氣道重塑。機體因遺傳背景易感，在煙塵、細菌等致病因素引起氣道損傷進而發生炎癥反應，大量炎癥細胞的聚集、浸潤，導致了肺內損傷和修復交替出現，修復過程中發生氣道壁結構重構即氣道重塑。氣道重塑是COPD病程發生發展的關鍵病理，是COPD病變持續發展的關鍵因素[2]。通過對氣道重塑病理過程分析不難得知其實質就是纖維化的過程[3]。轉化生長因子β1（Transforming growth factor beta 1，TGF-β1）是近幾年發現的一個具有多種生物學功能的細胞生長因子，被公認是致纖維化的關鍵因子[4]。大量研究證實，TGF-β1/Smads信號傳導通路是TGF-β1發揮生物學作用的主要通路。Smads家族蛋白是TGF-β1的超家族受體的直接作用底物，也是將信號從細胞表面受體傳導至細胞核的重要信號轉導分子，TGF-β1作為配體形成受體復合物，激活Smads進入細胞核，共同激活或抑制他們調節的靶基因的轉錄。Smad2、3、4為TGF-β1水平的正向調控因子，促進TGF-β1的生物學表達活性，從而促進氣道重塑的發生發展[5]。Smad7為其負調控因子，抑制TGF-β1的生物學表達活性，從而抑制氣道重塑的發生發展[6]。

COPD根據其臨床特征歸屬于中醫“肺脹”范疇，中醫學認為，肺脹系多種慢性肺系疾患反復發作，遷延不愈，導致肺氣脹滿，不能斂降的一種病證。隨著中醫學對慢阻肺病因病機及理法方藥的深入研究，在COPD氣道重塑病因病機的認識上亦趨統一，即：“氣虛、血瘀、痰阻”[7]。根據COPD氣道重塑的中醫病機，臨床上多采用益氣、活血化瘀、滌痰之法對其進行治療。

1 益氣法在COPD中的運用

COPD主要是因為久病肺虛，繼而導致了脾和腎的損傷。依據“肺為氣之主、脾為肺之母、腎為氣之根”所以補氣藥作為治療COPD的首選藥。眾所周知，黃芪是一種具有補氣固表、利水退腫等多種功效的中藥，特別是《本草求真》稱它為補氣諸藥之最。有實驗研究表明黃芪能夠減緩COPD患者的氣道重構，延緩或阻止COPD疾病的發展。實驗研究表明黃芪可通過調控TGF-β1/Smad3信號通路而拮抗氣道重塑[8]。補肺湯出自《永類鈐方》，是中醫治療肺氣虛的經典之方，主要由人參、黃芪、熟地、五味子、紫菀、桑白皮組成，六藥合用，有補氣益肺，止咳平喘之功效，歷代醫家廣泛用于肺系疾病的治療。實驗研究表明表明補肺湯可以抑制膠原沉積，直接或間接地抑制博來霉素誘導的肺纖維化大鼠體內TGF-β1的過度表達，減輕其肺組織纖維化程度[9]。以加味補中益氣湯（黃芪18 g，甘草9 g，紅參12 g，當歸12 g，川芎12 g，橘皮15 g，半夏9 g，升麻3 g，柴胡3 g，茯苓15 g，白術12 g，桔梗21 g，枳殼12 g，杏仁12 g，桃仁12 g）治療COPD穩定期，可以抑制氣道平滑肌細胞增殖，抑制氣道重塑[10]。以加味玉屏風散（防風50 g、黃芪50 g、白術100 g、連翹40 g、丹參40 g、生甘草40 g、山豆根30 g），治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期，可以減輕臨床癥狀，改善其肺功能[11]。

2 活血化瘀法在COPD中的運用

肺主氣司呼吸，朝百脈助心行血。COPD氣道重塑的病機為久病肺虛，久之肺氣被郁而失宣降，不能朝百脈，主治節，瘀血漸生。根據“氣為血之帥，血為氣之母”血液的運行需要氣的推動，然而氣的充盛及其功能的發揮離不開血液的濡養。所以在益氣的同時，要加以活血化瘀的藥物。杭氏等[12]用活血化瘀方（丹參10 g，桃仁10 g，赤芍10 g，川芎10 g，紅花10 g，當歸10 g，黃芪15 g，葶藶子20 g，西洋參10 g）治療42例COPD急性加重期，與39例采用常規治療做對照，治療組療效優于對照組。姜氏等[13]用血府逐瘀湯加減（當歸、桃仁、川芎、赤芍、浙貝母各12 g，桔梗、杏仁、麻黃各9 g，紅花、甘草各6 g，金銀花20 g，魚腥草30 g，黃芩15 g。身熱者，加石膏30 g，知母10 g）治療慢性阻塞性肺疾病急性發作（AECOPD）60例，總有效率93.33%。有實驗證明，血府逐瘀湯對COPD模型大鼠血清中TGF-β1有抑制作用[3]。有研究亦顯示當歸通過降低TGF-β1表達減輕了肺纖維化的形成[14]。有研究表明經丹參素干預后，大鼠肺組織Smad3 mRNA表達下調，而Smad7 mRNA上調，提示丹參素可能通過影響成纖維細胞Smad3和Smad mRNA的表達，抑制TGF-β1/Smads信號途徑，從而發揮抗肺纖維化作用[15]。

3 滌痰法在COPD中的運用

根據“脾為生痰之源、肺為貯痰之器、腎為生痰之本”基礎理論，結合COPD的病機為肺、脾、腎三臟俱損，以致于津液不化，水濕內生、水液不得蒸化，則痰飲內生。呂氏等[16]用化痰清肺湯（麻黃8 g，石膏30 g，杏仁、地龍、黃芩、桑皮、半夏、陳皮各10 g，蘆根30 g，瓜萎30 g，甘草6 g）治療痰熱郁肺型慢性阻塞性肺病急性加重期50例，以50例用西藥治療對照，觀察組療效明顯高于對照組。陳氏等[17]用清肺化痰湯（桑白皮、黃芩、瓜蔞殼、浙貝母、杏仁、蘇子、半夏、茯苓各10 g，魚腥草20 g，瓜蔞仁、甘草各6 g）治療COPD急性加重期痰熱郁肺證患者30例，總有效率為100%。有學者用清肺化痰通絡法：清半夏10 g，橘皮10 g，膽南星10 g，葶藶子10 g，杏仁10 g，黃芩10 g，瓜蔞仁10 g，枳實10 g，姜竹茹10 g，當歸10 g，桂枝10 g，地龍10 g，絲瓜絡10 g對AECOPD患者33例進行治療，實驗結果表明，清肺化痰通絡法可以降低AECOPD血清IL-8、TNF-α、PCT水平[18]。陳氏等[19]清熱化痰法（魚腥草30 g，葦莖15 g，桑白皮15 g，桔梗10 g，陳皮6 g，法半夏10 g，虎杖30 g）對COPD急性加重期患者50例進行治療，實驗證明清熱化痰法可以降低TNF-α、IL-6的水平。蔣氏[20]用清熱化痰方（冬瓜籽20 g，桔梗10 g，葦莖、浙貝母、桃仁、瓜萎及黃芩各15 g，生薏苡仁30 g）治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期40例，總有效率為95%。從以上的實驗研究中不難看出在治療痰熱郁肺型COPD急性加重期時，最常用的化痰藥為瓜蔞。宋氏等[21]在用瓜蔞薤白湯：全瓜蔞、薤白（比例為2：1）治療肺纖維化大鼠試驗當中，結果表明瓜蔞薤白湯能明顯減輕平陽霉素所致的大鼠肺泡炎及纖維化程度，抑制肺組織中TGF-β1過度表達。

綜上所述，氣道重塑是導致COPD氣流受限的主要病理學基礎，存在著一定的危害性。所以對于COPD氣道重塑的預防與治療具有重大的社會意義。TGF-β1被公認為是致纖維化的關鍵因子。COPD氣道重塑的中醫病機為氣虛、血瘀、痰阻，有關實驗證明益氣活血、化瘀、滌痰三法對于COPD氣道重塑有一定的抑制作用。黃芪作為益氣法的首選藥，實驗表明黃芪可通過調控TGF-β1/Smad3信號通路而拮抗氣道重塑。當歸和黨參作為活血化瘀的常用藥，通過降低TGF-β1的表達從而抑制氣道重塑。瓜蔞作為治療痰熱郁肺型COPD急性加重期時的常用藥，同樣具有抑制肺組織中TGF-β1過度表達的作用。大量的實驗研究表明益氣活血化痰法大多數都是通過TGF-β1/Smads通路從而降低TGF-β1的表達。隨著TGF-β1與相應的治法治則及用藥規律的進一步的研究，不僅為抑制氣道重塑的進程的藥物選擇方面提供了依據，還為治療COPD氣道重塑的患者帶來了福音。

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