雷貝拉唑鈉腸溶片中試放大的工藝研究

蔣潔倩

（上海信誼藥廠有限公司，上海201206）

0 引言

雷貝拉唑鈉是新一代H+-K+-ATP酶質子泵抑制劑，具有選擇性地抑制胃酸分泌的作用，有抑酸快速、持久及抑酸能力強勁的優勢，其體外抗Hp作用較強，不良反應輕微，臨床應用廣泛。雷貝拉唑鈉性質不穩定，對熱、濕和pH值敏感，雷貝拉唑鈉腸溶片對生產工藝的要求很高。

通常生產工藝與生產的量相關聯，生產工藝在實驗室小試、中試車間的中試以及生產車間的大生產都是有差異的。為了保證產品的質量穩定和可靠，本文對雷貝拉唑鈉腸溶片的中試放大工藝進行了充分研究，獲得了穩定的可控的工藝參數。

1 試驗部分

1.1 儀器與設備

1.1.1 中試規模儀器與設備

中試規模儀器與設備：PMA25型實驗用濕法混合制粒機（GEA）；YK60型搖擺式顆粒機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；CT-CI型熱風循環烘箱（常州市干燥設備廠）；GH-0.05型V型混合機（蘇州市吳縣前進機械廠）；ZP19型旋轉式壓片機（上海遠東制藥機械總廠）；O’Hara Labcoat M型實驗型包衣機（O’Hara Technologies Inc.）。

1.1.2 放大規模儀器與設備

放大規模儀器與設備：LM-50型攪拌制粒機（瑞安市林敏機械制造廠）；YK-160型搖擺制粒機（上海遠東制藥機械總廠）；RXH-C型熱風循環烘箱（上海華東制藥機械有限公司）；V-0.15型V型混合機（上海天和制藥機械有限公司）；ZP-35A型旋轉式壓片機（上海天和制藥機械廠）；BGB-10C型高效包衣機（溫州市制藥設備廠）；DPP-250型鋁塑包裝機（上海江南制藥機械有限公司）；BMS8012-B型均質機（ABB公司）。

1.2 工藝流程

雷貝拉唑鈉腸溶片的工藝流程如圖1所示。

圖1 雷貝拉唑鈉腸溶片的工藝流程示意圖

1.3 試驗方法

1.3.1 中試規模工藝參數的篩選

中試生產是從實驗室過渡到工業生產過程中必不可少的環節，在放大中試研究的過程中進一步考查和完善工藝路線，進行工藝參數的篩選與優化，以取得穩定的可控數據。

1.3.2 放大規模工藝參數的篩選與優化

在中試規模的基礎上，結合車間生產的實際情況，分別對生產規模（10 kg級量）的制粒、壓片、包衣等工藝參數進行了研究，對中試工藝進行微調，并及時解決在生產中可能出現的問題，同時進一步驗證和優化各參數。

2 結果與討論

2.1 中試規模工藝參數的篩選結果

2.1.1 攪拌制粒參數的選擇

顆粒制備質量是影響壓片、包衣工藝以及藥物釋放度的關鍵因素。制粒工藝參數是本課題中的關鍵工藝參數之一。現對中試5 kg級量制粒工藝中不同的攪拌刀轉速和制粒時間等參數進行篩選和優化。

按處方量稱取原輔料，置攪拌制粒機中混合7 min，開啟攪拌刀，設定其轉速，加入黏合劑，攪拌均勻，開動制粒刀，攪拌制粒，制軟材。濕顆粒過24目尼龍篩整粒。

采用不同的攪拌刀轉速和制粒時間，如表1所示，制備一系列的顆粒。取顆粒編號為1～5，分別過24目尼龍篩，按要求烘干，干顆粒以20目篩整粒。

表1 不同的攪拌刀轉速與制粒時間

在上述顆粒中加入處方量的淀粉和硬脂酸鎂，分別混合，在同一壓片條件下壓制成素片，考察崩解的變化，結果如表2所示。

結果與討論：當成品釋放度較好時，素片最佳的崩解時間為2～3 min，最長不超過5 min。表2中顆粒1、顆粒2、顆粒3可獲得較好的崩解效果，由以上試驗可知：（1）隨攪拌時間的延長和漿量的增加，顆粒由松變硬，崩解時間延長；（2）將攪拌刀轉速定為300 r/min，制粒效果較好。潤滑劑硬脂酸鎂的加入會影響崩解度和溶出度，混合時間為2～4 min時，既可混合均勻，又能保證符合崩解的要求。

2.1.2 中試規模（5 kg）制粒最佳工藝參數

中試規模（5 kg）制粒的最佳工藝參數為：攪拌轉速為300 r/min，快檔制粒2 min，總混時間2～4 min。

由于硬脂酸鎂其呈疏水性并能阻滯藥物從固體劑型中溶出，因此在處方中應盡量使其濃度降至最低。若硬脂酸鎂的使用量過大，會使片劑產生軟化效應。在將硬脂酸鎂和片劑顆粒混合時，混合時間增加會引起片劑溶出速度和破脆強度降低，因此硬脂酸鎂的混合時間應謹慎控制。基于硬脂酸鎂呈片狀結構，若加完硬脂酸鎂后混合時間太長，其結果會導致硬脂酸鎂完全平鋪在顆粒表面，當顆粒為塑性材料時，在壓片后特別容易發生影響溶出度的情況；當顆粒為脆性時，壓片后會有新的界面產生，對溶出度的影響小一點。

2.2 放大規模工藝參數篩選與優化

2.2.1 攪拌制粒工藝參數篩選與優化

在中試規模的基礎上，對生產規模（10 kg級量）的制粒參數進行了研究，進一步確定和驗證制粒參數范圍，采用不同的攪拌刀轉速和制粒時間，制備一系列的顆粒，如表3所示。

取顆粒編號1～7，分別過24目尼龍篩，按要求烘干，干顆粒以20目篩整粒。各顆粒性質分析如表4所示。

表3 不同的攪拌刀轉速與制粒時間

討論和結論：（1）隨攪拌時間和漿量的增加，顆粒粒徑逐漸變大；（2）在制粒階段，當攪拌刀轉速頻率為20 Hz、持續時間2～4 min時，所得的顆粒崩解速度快；（3）與外加輔料的最佳混

表4 顆粒的性質

取上述7種顆粒加入處方量的淀粉和硬脂酸鎂，分別混合，壓制成素片，考察崩解度的變化，結果如表5所示。合時間為2～4 min。

2.2.2 壓片工藝研究

在上述優化的制粒工藝參數下制備顆粒，在壓片機不同的主壓力下，考察主壓力與壓制片素片硬度的關系，確定壓力范圍，結果如表6與圖2所示。

表5 各顆粒的崩解情況

表6 素片硬度與壓片機主壓力的關系

圖2 素片硬度與壓片機主壓力的關系

結論：本品需經2次包衣（隔離層和腸溶衣），因此要求素片有一定的硬度。由上述的試驗可知，壓片機主壓力為170～230 MPa時，素片硬度為7～9 kg/cm3。

2.2.3 隔離層包衣增重量與崩解關系

該品種對包衣工藝的要求很高，衣層要盡量厚，覆蓋要完全，以減少小孔數量。但是因其需保證有較好的釋放度，衣層又不能過厚。取同一批素片，在同一條件下進行隔離層包衣，考察隔離層不同增重量對崩解的影響，結果如表7與圖3所示。

表7 隔離層增重與崩解時間的關系

結論：隨著隔離層厚度的增加，崩解時間有明顯的延長，當隔離層增重量為2.5%～3.7%時，衣膜既有足夠的厚度，又有較好的崩解狀態。

2.2.4 隔離層增重與釋放度的關系取070325批號的素片，同一條件下平行包3份隔離層，隔離層增重分別為2.7%（a）、3.0%（b）、3.5%（c），然后包腸溶層，腸溶層增重均為10.5%。測定3份不同隔離層增重的成品的釋放度，結果如表8與圖4所示。

圖3 隔離層增重與崩解時間的關系

圖4 不同隔離層增重的成品釋放曲線

結論：按照上述工藝參數進行隔離層包衣，當隔離層增重2.5%～3.5%時，片面光滑，包衣膜均勻、厚度適中，崩解時間小于15 min，釋放度符合要求。

2.2.5 腸溶層包衣研究

腸溶層為功能性腸溶衣膜，包衣需足夠量的增重量以滿足耐酸力的要求。但是，當腸溶層包衣增重過多，藥物釋放度會下降。腸溶層包衣增重量既要滿足耐酸力的要求，又需保證釋放度。本文分別考察了腸溶層不同增重量對耐酸力和釋放度的影響，具體結果如下：

2.2.5.1 腸溶層包衣增重對耐酸力的影響

考察腸溶層包衣增重對耐酸力的影響，結果如表9所示。

表9 腸溶層包衣增重量對耐酸力的影響（n=6）

結論：腸溶層包衣增重量≥8.24%時，樣品耐酸力符合要求。

2.2.5.2 腸溶層包衣增重對釋放度的影響

考察腸溶層包衣增重對本品釋放度的影響，結果如表10與圖5所示。

表10 腸溶層包衣增重量對釋放度的影響

表11 不同包衣增重下的釋放曲線（批號070707，n=6）

圖5 包衣增重量與釋放度關系曲線

2.2.6 包衣增重對釋放度的影響

考察包衣增重對本品釋放度的影響，結果如表11與圖6所示。

圖6 包衣增重對釋放曲線的影響

結論：（1）3批生產規模的片子，當包衣增重8.3%～11.2%時，釋放曲線相似；（2）包衣增重在8.3%～11.2%范圍時，釋放度均符合質量標準的要求（≥80%）。

結論：當腸溶衣層增重＞8.24%，耐酸力試驗符合要求。當腸溶衣層增重在5.8%～12%的范圍內時，衣膜厚度對釋放度無明顯影響。為了充分保證在實際生產中樣品有合格耐酸力，腸溶衣層增重范圍為10%～12%較佳。

2.2.7 乙醇殘留量研究

在生產工藝中，采用乙醇作為黏合劑和包衣的溶劑，按照藥典規定對乙醇的殘留量進行了研究。分別考察了連續3批樣品的隔離層和腸溶層包衣完畢后干燥時間對乙醇殘留影響。

2.2.7.1 隔離層干燥時間對乙醇殘留量的影響

批號：070707、070708、070709；生產規模：8萬片/批；烘箱溫度：35～40℃。其結果如表12所示。

表12 隔離層包衣后干燥時間與乙醇殘留量

結論：隔離層包衣完畢后，干燥3 h，乙醇殘留基本達到平衡，最大殘留量為0.1%。隔離層干燥的時間為3 h。

2.2.7.2 腸溶包衣后干燥時間對乙醇殘留量的影響

批號：070707、070708、070709；生產規模：8萬片/批；烘箱溫度：35～40℃。其結果如表13所示。

結論：由此可知，腸溶層包衣干燥時間3 h后，乙醇殘留量變化不大。腸溶層包衣干燥時間為3 h。

3 結論

3.1 中試規模

雷貝拉唑鈉腸溶片的中試規模工藝參數匯總如表14所示。

表13 腸溶層包衣后干燥時間與乙醇殘留量

表14 中試規模工藝參數匯總

3.2 放大規模

雷貝拉唑鈉腸溶片在車間生產規模下的工藝參數如表15所示。程的工藝進行研究，逐步由從實驗室過渡到工業生產，對工藝參數進行了進一步的篩選與優化，最終取得了穩定可行的數據。

表15 車間生產規模下的工藝參數

4 結語

工藝參數是在試驗基礎上得到的經驗證的科學的可控的參數。通過對雷貝拉唑鈉腸溶片的中試、放大過