技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分析

賈曉艷 張 龍

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050000）

0 引言

技術(shù)轉(zhuǎn)移被定義為“控制研發(fā)方和生產(chǎn)方，或2個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所之間所有跟工藝相關(guān)的文件和專業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移的邏輯程序”。技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)系統(tǒng)性的程序，遵守該程序是為了能將在研發(fā)過(guò)程中已記錄的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)移給一個(gè)適當(dāng)?shù)哪艹袚?dān)責(zé)任的經(jīng)過(guò)授權(quán)的接收方。

世界衛(wèi)生組織（WHO）2011年發(fā)布了關(guān)于技術(shù)轉(zhuǎn)移主題的第961號(hào)技術(shù)報(bào)告《附件7：藥物生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》；我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心也于2012年發(fā)布了《新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）等涉及技術(shù)轉(zhuǎn)移的指南文件。隨著近年來(lái)新版GMP的實(shí)施、海外藥品專利藥到期等客觀因素的發(fā)現(xiàn)，制藥企業(yè)的經(jīng)營(yíng)策略導(dǎo)致在公司間、公司內(nèi)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移的工作日益增加，原因各種各樣，例如增加產(chǎn)能的需求、尋求新的生產(chǎn)場(chǎng)所、合并和收購(gòu)等。由此可見(jiàn)，技術(shù)轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為制藥行業(yè)的一個(gè)焦點(diǎn)話題。技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分析為整個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程提供了明確的方向、工作重點(diǎn)和最終確認(rèn)的結(jié)果。

1 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

技術(shù)轉(zhuǎn)移包括轉(zhuǎn)出單位（SU）和接收單位（RU）的重現(xiàn)能力，需要一種記錄的計(jì)劃方式，人員在一個(gè)質(zhì)量體系下工作，應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)且有相似的知識(shí)背景，數(shù)據(jù)記錄應(yīng)覆蓋研發(fā)和質(zhì)量控制各方面，以使轉(zhuǎn)移技術(shù)的關(guān)鍵要素得以有效實(shí)施，滿足參與各方和所有適用法規(guī)的要求。

由于涉及的法規(guī)監(jiān)管背景不同、技術(shù)不同、應(yīng)用環(huán)境不同等諸多因素，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)影響因素多而復(fù)雜的過(guò)程。而當(dāng)幾個(gè)產(chǎn)品需要同時(shí)轉(zhuǎn)移到一個(gè)新的生產(chǎn)地，或在短時(shí)間內(nèi)開(kāi)發(fā)上市多個(gè)仿制藥品時(shí)，技術(shù)轉(zhuǎn)移工作就變得更富挑戰(zhàn)性。為了保證技術(shù)轉(zhuǎn)移的順利實(shí)施，特別是在制定策略及實(shí)施時(shí)應(yīng)按照ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的影響因素應(yīng)采取相應(yīng)級(jí)別的控制措施，從而保證完成一個(gè)成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目，最終保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

2 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的第一步是風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，一般在此階段進(jìn)行的是差距分析活動(dòng)，用來(lái)識(shí)別在轉(zhuǎn)移方有但接收方?jīng)]有的關(guān)鍵工藝要素，包括廠房設(shè)施、系統(tǒng)和產(chǎn)能。接收方與轉(zhuǎn)出方進(jìn)行溝通，以了解這些不同要素對(duì)形成產(chǎn)品質(zhì)量的工藝的潛在影響。基于轉(zhuǎn)出方提供的信息，接收方應(yīng)考慮其自身按要求的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和包裝的能力，在生產(chǎn)開(kāi)始前，建立相關(guān)的車間操作程序和文件記錄，以保證同等的產(chǎn)品質(zhì)量。

差距分析可采用簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)管理工具——魚(yú)骨圖（石川圖，圖1）來(lái)進(jìn)行識(shí)別，能夠有效地找到技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)中存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)及因素。

圖1 技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)潛在風(fēng)險(xiǎn)魚(yú)骨圖

3 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分析

風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)所關(guān)聯(lián)已經(jīng)確認(rèn)了的潛在因素進(jìn)行分析。

3.1 在“人”的潛在風(fēng)險(xiǎn)中

在“人”這個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)中將分析3個(gè)因素：

3.1.1 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)

（1）轉(zhuǎn)移包括一個(gè)轉(zhuǎn)出方和一個(gè)接收方。在有些環(huán)境下，可能會(huì)有更多單位參與指揮、管理和批準(zhǔn)轉(zhuǎn)移；

（2）雙方應(yīng)該有一個(gè)正式的協(xié)議，在其中說(shuō)明在轉(zhuǎn)移前、轉(zhuǎn)移中、轉(zhuǎn)移后的責(zé)任；

（3）定義項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)中的關(guān)鍵人員和職責(zé)；（4）應(yīng)有書(shū)面的組織結(jié)構(gòu)和職責(zé)說(shuō)明。

3.1.2 培訓(xùn)

（1）轉(zhuǎn)出方應(yīng)對(duì)接收方提供轉(zhuǎn)移產(chǎn)品相關(guān)的培訓(xùn)；

（2）接收方應(yīng)保證團(tuán)隊(duì)成員有充分的培訓(xùn)；

（3）所有培訓(xùn)活動(dòng)和結(jié)果均應(yīng)有記錄。

3.1.3 技能

團(tuán)隊(duì)成員應(yīng)具備必要的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)。

3.2 在“機(jī)”的潛在風(fēng)險(xiǎn)中

在“機(jī)”這個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)中將分析2個(gè)因素：

3.2.1 實(shí)際能力

（1）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供一個(gè)生產(chǎn)、充填、包裝和/或產(chǎn)品控制、工藝控制、轉(zhuǎn)移方法所用的設(shè)備清單，包括設(shè)備的品牌和型號(hào)，以及現(xiàn)有的確認(rèn)和驗(yàn)證文件；

（2）接收單位應(yīng)審核這些由轉(zhuǎn)出單位提供的信息，以及自己的設(shè)備清單包括所有設(shè)備和系統(tǒng)的確認(rèn)狀態(tài)，并對(duì)2個(gè)場(chǎng)所的設(shè)備進(jìn)行一一比較，包括其功能、品牌、型號(hào)和確認(rèn)狀態(tài)；

（3）接收單位可進(jìn)行差距分析以識(shí)別現(xiàn)有設(shè)備采用的標(biāo)準(zhǔn)，或識(shí)別對(duì)新設(shè)備的需求，或識(shí)別工藝的變更，以使接收單位能再現(xiàn)被轉(zhuǎn)移的工藝。需要滿足GMP要求，需要考慮目標(biāo)的生產(chǎn)量、批量。

3.2.2 交叉污染要確認(rèn)共用設(shè)備情況下新產(chǎn)品對(duì)已有產(chǎn)品的影響。

3.3 在“料”的潛在風(fēng)險(xiǎn)中

在“料”這個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)中將分析3個(gè)因素：

3.3.1 物料

（1）接收方用作起始物料（原料藥或輔料）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)特性應(yīng)與轉(zhuǎn)出方所用的一致；

（2）所有可能會(huì)對(duì)工藝或產(chǎn)品產(chǎn)生影響的特性均應(yīng)進(jìn)行識(shí)別和描述。

3.3.2 供應(yīng)商

生產(chǎn)商或供應(yīng)鏈等需要進(jìn)行評(píng)估。

3.3.3 文件

（1）文件轉(zhuǎn)移是非常重要而又常常被忽視的內(nèi)容；

（2）轉(zhuǎn)移方應(yīng)提供文件轉(zhuǎn)移的目錄；

（3）文件轉(zhuǎn)移不僅僅是實(shí)物的移動(dòng)，還應(yīng)該對(duì)文件內(nèi)容進(jìn)行初步核對(duì)，如相關(guān)文件、圖紙是否齊全，有無(wú)缺頁(yè)、漏項(xiàng)，有無(wú)明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容。

3.4 在“法”的潛在風(fēng)險(xiǎn)中

在“法”這個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)中將分析4個(gè)因素：

3.4.1 轉(zhuǎn)移方案

（1）應(yīng)有一個(gè)轉(zhuǎn)移方案，在其中對(duì)必要的活動(dòng)進(jìn)行識(shí)別和控制；

（2）轉(zhuǎn)移方案應(yīng)按順序列出轉(zhuǎn)移步驟；

（3）轉(zhuǎn)出方和接收方應(yīng)根據(jù)表現(xiàn)步驟順序的檢查清單和/或流程圖聯(lián)合實(shí)施轉(zhuǎn)移方案，這些步驟的實(shí)施順序可能會(huì)影響到轉(zhuǎn)移的效率；

（4）所有在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中進(jìn)行的變更均應(yīng)進(jìn)行記錄；

（5）轉(zhuǎn)出方和接收方應(yīng)一起記錄轉(zhuǎn)移方案的實(shí)施，在報(bào)告中記錄技術(shù)轉(zhuǎn)移總結(jié)。

3.4.2 產(chǎn)品信息

（1）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供產(chǎn)品的詳細(xì)特性，包括其定性和定量組成、物理描述、生產(chǎn)方法、中控、控制方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝組件和參數(shù)以及所有安全的操作考慮事項(xiàng)信息；

（2）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供工藝研發(fā)歷史信息，接收方可能需要這些信息來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)，或在轉(zhuǎn)移成功后進(jìn)行工藝優(yōu)化；

（3）生產(chǎn)工藝的描述（工藝描述、工藝圖或流程圖、批記錄），包括確認(rèn)產(chǎn)品放置時(shí)間和條件、原料投加順序和加入方法、不同工藝步驟間物料轉(zhuǎn)移；

（4）轉(zhuǎn)出單位應(yīng)向接收單位提供所有與將要轉(zhuǎn)移的工藝相關(guān)的衛(wèi)生、安全、環(huán)境問(wèn)題的信息；

（5）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供必要的工藝驗(yàn)證文件及其支持的功能。

3.4.3 清潔工藝

（1）如果工廠生產(chǎn)不同產(chǎn)品，則在生產(chǎn)過(guò)程中，制劑和原料藥可能會(huì)受到其他制劑或原料藥的污染。為最大程度減少污染和交叉污染，以及操作者的暴露和對(duì)環(huán)境影響，需要建立充分的清潔程序。

（2）清潔程序和驗(yàn)證根據(jù)各工廠情況不同而不同。為使用接收單位可以制定其清潔策略，轉(zhuǎn)出單位應(yīng)提供在轉(zhuǎn)出單位的清潔信息，以最大程度地減少由于之前的生產(chǎn)帶來(lái)的交叉污染、操作人員暴露和對(duì)環(huán)境的影響。

（3）基于轉(zhuǎn)出方提供的信息，接收方應(yīng)設(shè)計(jì)清潔程序，并在其中考慮起始物料的相關(guān)特性（例如，效價(jià)、毒性、溶解性、腐蝕性、溫度敏感性）、生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)參數(shù)以及清潔樣品殘留。

3.4.4 分析方法

用于檢測(cè)藥品、起始物料、包裝材料和清潔殘留樣品的檢驗(yàn)方法均應(yīng)先在化驗(yàn)室試驗(yàn)，方可用于檢測(cè)接收方的工藝驗(yàn)證中的樣品。工藝驗(yàn)證樣品可以在接收方進(jìn)行檢測(cè)，也可以在轉(zhuǎn)出方或第三方化驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。

3.5 在“環(huán)”的潛在風(fēng)險(xiǎn)中

在“環(huán)”這個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)中將分析2個(gè)因素：

3.5.1 法規(guī)、監(jiān)管要求

對(duì)接收單位和轉(zhuǎn)出單位的所在國(guó)家的法規(guī)要求，以及任何將要銷售該產(chǎn)品國(guó)家的法規(guī)要求，均應(yīng)進(jìn)行考慮，并在整個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目期間有一致的解釋。

3.5.2 項(xiàng)目背景

由于每個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目都是獨(dú)特的，特殊技術(shù)轉(zhuǎn)移要求也應(yīng)考慮。

4 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告

項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)可在技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)啟動(dòng)初期形成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，在技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)結(jié)束后形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告文件。該報(bào)告應(yīng)總結(jié)技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的范圍、涉及轉(zhuǎn)出單位和接收單位關(guān)鍵影響因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表格、最終結(jié)論。應(yīng)列出可能的風(fēng)險(xiǎn)，如果需要，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)結(jié)束后應(yīng)采取可能的措施解決并記錄。

如果有文件化的證據(jù)證明接收單位可以重復(fù)地執(zhí)行所轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品、工藝或方法，使其符合與轉(zhuǎn)出單位協(xié)商同意的一系列既定的規(guī)格，則可以認(rèn)為技術(shù)轉(zhuǎn)移已經(jīng)成功。

［1］藥物生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南［S］

［2］ISPE指南7：基于風(fēng)險(xiǎn)分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)［S］

［3］王然，肖文森.產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移要把握關(guān)鍵環(huán)節(jié)［N］.中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2009-07-02（B6）

［4］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則［S］