無菌粉末注射劑生產中可見異物檢查的風險評估及消減措施

吳耀衛

（上海新亞藥業有限公司，上海201203）

0 引言

2010版《中華人民共和國藥典（二部）》附錄IB注射劑中將注射劑定義為[1]：注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質制成的供注入體內的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。其分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。同時，藥典明確規定：除另有規定外，注射劑應進行以下相應檢查，即裝量、裝量差異、滲透壓摩爾濃度、可見異物、無菌、細菌內毒素或熱原。

隨著對藥品質量的不斷提高，人們在注射劑中檢出可見異物的幾率越來越高，實際生產與質量要求之間的矛盾也相應凸現，這引起了人們的廣泛關注。尤其在檢測依據、控制判斷標準、檢測方式、生產過程中的防患措施等方面更是成為熱門話題[2]。然而，無菌粉末注射劑生產中的可見異物在人、機、料、法、環各環節均存在，如何加強監控是保證制藥質量的一大課題。本文將以抗生素類無菌粉末注射劑為例，探討無菌粉末注射劑生產中的可見異物檢查問題。

1 可見異物的定義與中國藥典對其要求

1.1 可見異物的定義

在2010版中國藥典二部附錄IX H中將可見異物定義為：可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50μm。

1.2 中國藥典對可見異物的要求

藥典規定：不溶性物質粒徑或長度通常≥50μm，即人工目視在規定的條件下或用自動燈檢機檢查時粒徑或長度≥50μm的不溶性物才算可見異物。

1.3 可見異物的結果判定

藥典規定：在靜置一定時間后輕輕地旋轉時均不得檢出煙霧狀微粒柱，且不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2 mm的纖維和塊狀物等明顯可見異物。微細可見異物（如點狀物、2 mm以下的短纖維和塊狀物等）如有檢出，除另有規定外，應分別符合相應規定。

對注射用無菌粉末而言，被檢查的5支（瓶）供試品中，均不得檢出明顯可見異物。若檢出微細可見異物，每支（瓶）供試品中檢出微細可見異物的數量應符合注射用無菌粉末微細可見異物限度（表1）的規定；若有1支（瓶）不符合規定，另取10支（瓶）同法復試，均應符合規定。

表1 注射用無菌粉末微細可見異物限度

然而，針對與粉針劑分裝相關的無菌原料藥，藥典又規定：5份被檢查的供試品中，均不得檢出明顯可見異物。若檢出微細可見異物，每份供試品中檢出微細可見異物的數量應符合無菌原料藥微細可見異物限度（表2）的規定；若有1份不符合規定，另取10份同法復試，均應符合規定。

表2 無菌原料藥微細可見異物限度

2 可見異物種類及產生原因

存在于注射劑中目視可常見的可見異物可以分為下列幾種：金屬類可見異物、玻璃類可見異物、纖維類可見異物和其他可見異物[2]。

以抗生素類無菌粉末注射劑為例，可見異物分類及產生原因如表3所示。

表3 可見異物分類及產生原因

3 可見異物的風險評估

3.1 從“人、機、料、法、環”分析可見異物

以抗生素類無菌粉末注射劑為例，藥典要求檢查其可見異物是以供試品為切入點，而抗生素類無菌粉末注射劑供試品一般為成品，即經分裝、壓塞與軋蓋后，且含瓶子、膠塞、粉體與鋁蓋。因此，分析抗生素類無菌粉末注射劑可見異物的產生原因可結合使用魚骨圖分析法，綜合歸納為“人、機、料、法、環”5個方面（表4）。

表4 抗生素類無菌粉末注射劑可見異物的發生原因

以上統計是造成抗生素類無菌粉末注射劑可見異物的發生原因匯總，現對其進行風險評估。

3.2 用FMEA法對可見異物進行風險評估

質量風險評估必須依靠相應的定性或定量的風險分析工具，常見工具包括失敗模式與效應分析（FMEA）、故障樹（FTA）、危害與可操作性分析（HAZOP）、危害分析和關鍵環節控制點（HACCP）等[3]。其中，FMEA較為常用，下述以FMEA法對可見異物進行風險評估。

3.2.1 風險評估方法簡介

（1）風險事件識別。本步驟是對系統功能或子功能可能導致相關風險的風險事件進行識別，并確定事件所產生的影響。

（2）風險發生概率的評判。在確定所有可能發生的風險事件及其影響后，應對這些風險事件發生的概率進行判斷。概率判斷的標準并無統一規定，具體可根據事件的復雜程度來決定，現風險發生概率（L）的判斷標準如表5所示。

表5 風險發生概率的判斷標準

（3）風險事件嚴重性的評估。風險事件影響的評估應當全面，不僅需評估風險的直接影響，還應評估這些影響對于企業的長期和廣泛影響。嚴重性判斷的標準并無統一規定，現風險事件嚴重性（S）的判斷標準如表6所示。

（4）風險等級的判定。風險等級的判定可以通過可見異物風險評估（表7）進行。在矩陣中，風險等級R＝發生概率（L）×事件嚴重性（S）。

判定：風險等級R=20～25為巨大風險；R=12～16為重大風險；R=4～10為一般風險；R＜4為輕微或可忽略的風險。

3.2.2 可見異物風險評估

可見異物風險評估如表7所示。

4 可見異物檢查指標的建立與風險消減措施

從表7可以看出，子問題2.2、2.4為風險巨大，子問題3.3、4.1為風險重大，這幾個風驗是與可見異物相關且需重點考慮的問題。然而，這些風險巨大或重大問題歸集起來便是洗瓶與膠塞清洗干燥工序問題，如何消減此類風險呢？對于抗生素類無菌粉末注射劑生產而言，關鍵是可見異物檢查指標與風險消減措施的建立。

4.1 可見異物檢查指標的建立

對于抗生素類無菌粉末注射劑的制劑生產而言，藥典要求是檢查供試品，供試品將由抗生素瓶、原料粉末與膠塞等組成，但此類總組成的微細可見異物限度為≤8個。然而，其中與粉針劑分裝相關的無菌原料藥，藥典又規定微細可見異物限度為≤5個。因此，抗生素類無菌粉末注射劑生產環節的微細可見異物限度只能≤3個，這對于制劑生產過程來說無疑是一件困難的事。

表6 風險事件嚴重性的判斷標準

表7 可見異物風險評估

在尋找建立洗瓶與膠塞清洗干燥工序可見異物檢查企標的理念依據時，我們在調研近3年多個無菌原料藥供應商產品時發現，其抽檢可見異物數量結果平均為2.33個，且最大可見異物數量為3個。為此，對無菌原料藥粉末可見異物設置警戒限和行動限，警戒限為≤3個，行動限為≤4個。在此基礎上，洗瓶與膠塞清洗干燥工序可見異物檢查的企標就可方便建立，即抗生素瓶清洗后微細可見異物限度為≤2個，膠塞清洗干燥后微細可見異物限度為≤2個。同時，由于現生產均在RABS隔離下生產，只有嚴格控制其余環節的微細可見異物限度，才能使其消減數量在1個以下或無，這樣才能使抗生素類無菌粉末注射劑生產的最終成品達到藥典要求。

4.2 風險消減措施的建立

4.2.1 嚴格控制抗生素瓶與膠塞的審計與抽查

抗生素瓶審計與抽查要點：（1）在玻瓶制造過程中混入可見異物，如原輔材料、生產環境中的灰塵、清潔用抹布、破損的玻璃等；（2）在玻瓶質量控制過程中的易產生可見異物，如玻瓶壁上細微裂紋開裂形成的碎屑；（3）在玻瓶原料配方不當時易產生可見異物，如硼硅含量不當時會引起玻瓶內壁脫片。

膠塞審計與抽查要點：（1）選擇與藥物不相溶的橡膠制造膠塞，如鹵化丁基膠、特種橡膠（共聚物）；（2）膠塞生產廠房應符合GMP要求，在潔凈區域生產并事先清洗干凈，選用潔凈的輔料與包裝材料（密封包裝），可有效減少橡膠屑的產生；（3）對于抗生素（頭孢類）產品宜選用四氟乙烯覆膜丁基膠塞，可有效防止異物的產生。

4.2.2 加強檢查人員的培訓與考核

可見異物的檢查受人為因素的影響較大，尤其是人工目視燈檢法。其主要因素及消減措施如表8所示[2]。

表8 檢查人員對可見異物的影響因素及消減措施

4.2.3 與RABS技術結合可有效消減

現在設備均應用RABS技術，其能防止可見異物的混入，杜絕環境和人員對產品的污染，因為抗生素類無菌粉末注射劑生產時微生物的污染和可見異物的混入同時存在。同時，物料轉移的隔離化與自凈區域的設置也能有效地消減外界微生物和可見異物對藥品的污染，確保藥品質量的安全性。

4.2.4 文件制度的完善與嚴格執行

（1）建立設備與相關零部件清洗的SOP，建立容器具清洗的SOP，保證清洗人員規范操作。

（2）建立設備操作的SOP，特別是組裝調試后的驗收要求、過濾器性能監控。

4.2.5 其他消減措施

（1）人員培訓。生產人員需經過嚴格的培訓和考核，拿到合格證后方可上崗。

（2）生產安排的強度應適中，防止人員因過度疲勞導致操作不當等風險的發生。

（3）清潔驗證及再驗證。每個產品都要做清潔方法的適用性驗證，即清潔驗證，以所有產品的合格標準中的最低值為驗證標準。

5 結語

本文從可見異物的定義與中國藥典對其要求入手，以抗生素類無菌粉末注射劑為例，分析了可見異物種類及產生原因，繼而對其進行風險評估，并探討了可見異物檢查指標的建立與風險消減的相關措施。由此可以得出結論：只有通過風險評估，強化有效消減風險措施，特別是相關工序檢查企標的建立，才能使抗生素類無菌粉末注射劑的可見異物指標達到藥典要求。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2010

［2］周立法，趙小英.芻議注射劑“可見異物檢查”［J］.機電信息，2012（2）

［3］王燕，肖瀟，梁毅.淺析質量風險管理在計算機化系統驗證中的應用［J］.機電信息，2011（4）