霉菌性胃潰瘍的內鏡、臨床病理分析及防治研究

李孟徽　周俊才

【摘要】 目的：探討霉菌性胃潰瘍的內鏡、臨床病理特征及防治方法。方法：對32例霉菌性胃潰瘍進行內鏡表現分析及病理組織學觀察，內鏡下清創后噴灑聯合藥物治療并結合去除致病誘因。結果：霉菌性潰瘍內鏡主要表現為巨大潰瘍，特點是大、深、不規整。少部分表現為片狀糜爛、壞死及顆粒狀。病理組織學表現主要為潰瘍或糜爛灶的淺表炎性滲出壞死物及周圍黏膜中見有數量不等的霉菌孢子或/和菌絲。治愈29例，治愈率90.6%。結論：霉菌性胃潰瘍內鏡下主要表現為巨大不規整潰瘍，不易確診。確診主要依靠病理學檢查。內鏡下清創后噴灑聯合藥物治療并結合去除致病誘因是治愈霉菌性胃潰瘍、避免不必要手術、提高患者生活質量的有效方法。

【關鍵詞】 霉菌性胃潰瘍； 病理特征； 內鏡下清創術； 聯合藥物治療

胃感染霉菌所致的潰瘍，常規治療潰瘍的方法常無效而經久不愈，在臨床上及內鏡下與癌性潰瘍不易區別，容易誤診為胃癌[1-2]，從而造成不必要的手術治療。本文收集本院2009年1月-2013年6月間經電子內鏡檢查和病理診斷的32例霉菌性胃潰瘍，對其臨床及內鏡下表現、病理特征和防治方法進行分析探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組32例中，男19例，女13例，年齡31～76歲，中位年齡52歲，病程1～9年。病程內臨床表現可有典型的消化性潰瘍病癥狀。近期內上腹部疼痛規律性消失、消瘦、乏力、納差。其中14例伴有輕微的嘔血和黑便。基礎疾病和誘因：使用腫瘤化療藥物的結腸癌術后3例及卵巢癌術后1例，胃潰瘍術后殘胃2例，糖尿病2例，因反復上腹疼痛診斷慢性胃炎長期不規則服用抗生素、抑酸劑10例，因長期患風濕性關節炎、痛風及頭痛長期服用激素、非甾體類藥物9例，抗幽門螺旋桿菌治療5例。

1.2 方法

1.2.1 內鏡和病理檢查 所有病例行電子內鏡檢查，在潰瘍邊緣取包括壞死組織在內的組織4～6塊。所有標本經10%的甲醛固定，常規脫水、浸蠟、石蠟包埋、切片、HE染色，其中4例標本重復切片，六胺銀染色。顯微鏡下觀察組織變化和查找霉菌。

1.2.2 治療方法 治療包括去除誘因，停止使用化療藥、抗生素、激素或抑酸劑等減弱機體免疫力及易引起霉菌感染的藥物，通過內鏡清創后噴灑混有氟康唑粉的氫氧化鋁凝膠。具體操作方法：給予患者無痛麻醉，內鏡下找到病灶，通過活檢孔用細胞毛刷對準潰瘍面反復搓刷，清除潰瘍表面污苔及壞死組織，致使潰瘍面干凈，輕度滲血為止；對于潰瘍邊緣有明顯瘢痕增生的，用活檢鉗咬除，以充分暴露新鮮組織。用去腎上腺素生理鹽水反復沖洗抽吸，至病灶處清潔，然后噴灑凝血酶溶液（1 mL鹽水含50 U凝血酶）止血，觀察4～6 min如無明顯出血即可。最后局部噴灑已備好的混有氟康唑粉50 mg的氫氧化鋁凝膠聯合制劑20 mL，間隔1周重復1次，共治療3次，3周后復查內鏡，并病理活檢，HE染色及六胺銀染色下查找霉菌。

2 結果

2.1 內鏡下表現 病變位于胃竇、胃角及幽門管20例，胃體6例，胃底及賁門4例，殘胃吻合口2例，呈全胃分布。25例表現為直徑大于2.5 cm的巨大不規則潰瘍，最大5 cm×4.5 cm，最深的達1.6 cm，2例殘胃吻合口潰瘍直徑0.8～1.1 cm，潰瘍表面附有暗紅褐色或污穢的灰白色、灰黃色苔樣物，周邊黏膜充血水腫，皺襞增厚，部分邊緣不整齊、隆起呈火山口狀，周圍僵硬，蠕動差，5例表現為片狀糜爛、壞死，其中有散在的小乳頭顆粒狀增生，充血明顯，活檢鉗觸之易出血。

2.2 病理學改變 病理組織學表現主要為潰瘍面壞死組織、炎性滲出物及周圍黏膜中見有數量不等的霉菌菌絲或孢子。菌絲或孢子周圍有大量中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、單核巨噬細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，少數形成嗜酸性肉芽腫或巨細胞反應性肉芽腫。潰瘍周圍黏膜腺上皮和/或纖維間質反應性增生，少數淺表片狀糜爛壞死型潰瘍面有散在的呈小乳頭顆粒狀的肉芽組織增生。4例活檢標本中沒有炎性滲出壞死物，組織中HE染色未見明顯霉菌孢子及菌絲，但六胺銀染色顯示組織中有散在的黑褐色菌絲和孢子。霉菌屬性以念珠菌為多，占21例（65.6%）；曲霉菌6例（18.7%）；毛霉菌5例（15.6%）。

2.3 治療效果 27例臨床癥狀消失，潰瘍愈合或遺留瘢痕，組織活檢未發現霉菌；2例臨床癥狀明顯改善，潰瘍明顯縮小變淺，但組織活檢未發現霉菌，改為常規口服奧美拉唑，2周后潰瘍愈合；3例臨床潰瘍癥狀有所改善，潰瘍有所縮小變淺，組織活檢發現少量霉菌，但較治療前明顯減少。此3例中2例為結腸癌術后、1例為卵巢癌術后患者，體質較差，且肝功異常，因此暫停抗霉菌治療。

3 討論

霉菌為條件致病菌，可廣泛存在于自然界，正常消化道也存在霉菌，如白色念珠菌就可在健康人口腔中發現，更易隨食物進入胃腔，但通常情況下對健康人并不致病。研究表明，當機體狀況發生一定變化，如長期大量使用廣譜抗生素；長期接受激素或抗腫瘤藥物治療；慢性病、術后及營養不良等致機體抵抗力低下等情況下，宿主和微生物之間的動態平衡發生紊亂，機體免疫功能受損均易發生霉菌感染[3-6]。本組32例霉菌性胃潰瘍臨床資料顯示與前面文獻報道的基本一致。霉菌感染可直接導致潰瘍，也可在原有潰瘍的基礎上加重病變，往往導致難治性潰瘍，經各種藥物治療潰瘍反復不愈。

本病多發生在胃竇、胃角、幽門及胃體，其次為胃底賁門。內鏡下主要表現為巨大潰瘍，特點是大、深、不規整，一般直徑在3 cm以上[4]。潰瘍表面附有暗紅褐色或污穢的灰白色、灰黃色苔樣物，周邊黏膜充血水腫，皺襞增厚，部分邊緣不整齊、隆起呈火山口狀，周圍僵硬，蠕動差。少數表現為片狀糜爛、壞死，其中有散在的小乳頭顆粒狀增生，充血明顯，活檢鉗觸之易出血。此內鏡下表現與癌性潰瘍鑒別困難。

霉菌性胃潰瘍內鏡下形態酷似癌性潰瘍，確診依靠病理學檢查。菌屬以念珠菌最多，其次為曲霉菌與毛霉菌[4-5，7]，本組病例也是如此。病理組織學表現主要為潰瘍面壞死組織、炎性滲出物及周圍黏膜中見有數量不等的霉菌菌絲或孢子。菌絲或孢子周圍有大量中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、單核巨噬細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，少數形成嗜酸性肉芽腫或巨細胞反應性肉芽腫。潰瘍周圍黏膜腺上皮和/或纖維間質反應性增生，少數淺表片狀糜爛壞死型潰瘍面有散在的呈小乳頭顆粒狀的肉芽組織增生。病理讀片時，一定要仔細觀察，尤其在壞死組織中及周圍要仔細查找霉菌。對于活檢中沒有采集到炎性滲出壞死組織、病理又沒有查到惡性腫瘤組織、也沒見明顯霉菌的，一定要做特殊染色查找霉菌，必要時建議內鏡下再活檢。由于霉菌主要位于壞死組織內，內鏡醫師活檢取材時應盡量取一些壞死組織，以便查找霉菌。但壞死組織或炎性滲出物形成的假膜覆蓋在潰瘍表面，取材淺易漏診一些癌性潰瘍。因此，活檢時應盡量多取材、深取材，必要時在取壞死組織活檢或刷取壞死物涂片的同時在潰瘍四周分點挖掘或同一部位反復深挖取材[8]，以提高檢查的陽性率。endprint

霉菌性胃潰瘍患者的病程一般都較長，有的甚至長達20余年[4]，久治不愈是讓臨床醫師感到很棘手的一個問題，選擇一種有效的治療方法是臨床上一直探討的課題。本研究通過本文病例的研究和復習文獻認為，霉菌性胃潰瘍之所以難治是因為存在以下因素：（1）霉菌的持續存在；（2）潰瘍本身因素，如直徑大于2 cm的巨大潰瘍或深達肌層甚至漿膜層的潰瘍、潰瘍表面的炎性滲出物及壞死組織對潰瘍面的慢性持續的理化刺激以及瘢痕組織的阻礙也是潰瘍不易愈合的重要因素；（3）存在易引起霉菌持續感染或反復感染的原發病和誘發因素。針對以上原因，本研究采用內鏡下清創后噴灑氫氧化鋁凝膠聯合氟康唑藥物，同時兼顧去除霉菌感染的誘發因素，積極治療原發病和支持治療，取得了很好的效果，較常規抗霉菌治療方法的療效有顯著的提高[9]。其主要機理是：（1）清除了潰瘍面的壞死組織、污苔及周圍功能低下的瘢痕組織，一方面根除了霉菌滋生的環境，阻止了霉菌所致的炎性反應及壞死組織對局部的刺激；另一方面能使胃潰瘍在較新鮮或正常黏膜組織基礎上迅速生長愈合，這種愈合微血管重建好，微循環較豐富，局部黏膜的功能狀態及黏液分泌功能都較好[10]。（2）氟康唑是新一代廣譜抗霉菌藥，具有高效、低毒、耐受性好的特點，廣泛應用于全身及局部的霉菌感染。然而常規口服藥物由于潰瘍表面的壞死組織或炎性滲出物形成的假膜阻隔，使抗霉菌藥物與潰瘍面不能充分接觸，直接影響殺菌效果。但內鏡直視下清創后把藥物噴灑于潰瘍的新鮮創面，更利于藥物的滲透、吸收，在局部的濃度比口服后經腸道吸收入血到達局部濃度要高很多，能達到更好的殺菌作用。（3）氫氧化鋁凝膠容易黏附于潰瘍表面，形成一層保護膜，而且可改善局部微循環，促使病變部位黏膜上皮細胞代謝，促進黏膜的修復。同時作為氟康唑的載體，使藥物黏附于潰瘍表面，直接作用于潰瘍部位，從而達到抑菌作用，同時延長藥物存留，使潰瘍面愈合快，并有預防復發的作用。（4）去除誘發因素、積極治療原發病和支持治療，有利于療效的鞏固和預防復發。

對于霉菌性胃潰瘍的治療方式的選擇，一定要依據病理學檢查結果來定，否則易誤診癌性潰瘍而造成不必要的手術治療。文獻[1-2]報道誤診為胃癌的病例大多在外科手術前沒有行內鏡下病理活檢，即使活檢，在沒有查到癌細胞時臨床醫生認為是取材不當，仍進行手術探查。這種情況的發生在過去是相當普遍的，分析可能是因為：（1）霉菌性胃潰瘍大多潰瘍大面深，且久治不愈，在臨床上及內鏡下表現酷似癌性潰瘍；（2）相關醫師對本病的意識不強，內鏡檢查遇到巨大潰瘍時，只考慮到惡性潰瘍，而沒有考慮到霉菌感染的可能，從面造成內鏡醫師取材不當或局限，可能未取到霉菌的孢子或菌絲；病理醫師可能只注意查找腫瘤細胞而沒注意仔細查找霉菌。（3）巨大胃潰瘍（直徑>2.5 cm）是外科手術治療的一項指征，這可能是導致本病手術治療的最主要原因。

綜上所述，筆者認為，對胃潰瘍選擇正確的治療方式，嚴格、全面的病理學檢查是關鍵，只有通過病理學檢查找到潰瘍的致病原因，針對病因治療才是最佳的治療方式。而對于霉菌性胃潰瘍，不管病程有多長、潰瘍有多大，只要不是穿透潰瘍，不存在嚴重的出血、穿孔、惡性變等并發癥，決不行手術治療。因為手術并不能改善胃腸功能和提高患者生活質量，原因是：（1）胃手術后由于重建的胃腸是非生理性胃腸通道，機械的和功能的變化可同時存在，相互影響，近期和遠期殘胃并發癥較多見；（2）術后殘胃更易引起霉菌感染[5-6]。因此，筆者認為霉菌性胃潰瘍的治療仍應遵循消除霉菌感染、促進潰瘍愈合、防止復發的原則，在內鏡跟蹤觀察下進行嚴格的內科治療。這種內鏡下清創后噴灑聯合藥物并結合去除致病誘因的治療，是治愈霉菌性胃潰瘍、避免不必要手術、提高患者生活質量的有效方法，值得臨床推廣。另外，隨著診斷和治療技術的不斷發展和提高，巨大胃潰瘍（直徑>2.5 cm）是否還是外科手術治療的一項指征，值得探討。有關霉菌性胃潰瘍的預防：積極治療原發病，規范使用廣譜抗生素、激素、非甾體類消炎藥物，合理使用抑酸藥物及化療藥物是預防的關鍵。

參考文獻

[1]李紹員，漆慧敏，諶祖建.胃潰瘍并發霉菌感染誤診為胃癌9例臨床分析[J].中國基層醫藥，2006，13（11）：1926-1927.

[2]韋輝荃，喻惜華.霉菌性胃潰瘍誤診為胃癌34例報告[J].臨床誤診誤治，1997，10（1）：41-42.

[3]熊俊光，劉悅新.胃內霉菌感染與胃潰瘍[J].實用內科雜志，1990，10（1）：42-43.

[4]懷建國，司有誼，汪謨慶，等.胃及十二指腸霉菌感染內鏡及臨床病理分析[J].皖南醫學院學報，2007，26（4）：272-274.

[5]黃雪，王秋雁，唐國都，等.殘胃合并真菌感染42例臨床及內鏡分析[J].臨床消化病雜志，2001，13（5）：209-210.

[6]王慶華.殘胃吻合口潰瘍并真菌感染48例分析[J].臨床醫學，1999，19（3）：27-28.

[7]盛友華，鳳敏華，楊袁梅，等.胃黏膜真菌感染的病理組織學觀察[J].世界感染雜志，2008，8（5）：348-350.

[8]林才照，于吉人，鄭樹森.霉菌性胃潰瘍的診斷與治療[J].中華胃腸外科雜志，2004，7（3）：191.

[9]李娜，黃莉，焦捷英，等.清創聯合藥物治療霉菌性胃潰瘍的療效[J].吉林醫學，2010，31（35）：6441-6442.

[10]陸福山，李春，黃靜紅，等.胃鏡下局部清創術聯合藥物治療難治性胃潰瘍[J].華北煤炭醫學院學報，2009，11（2）：199-200.

（收稿日期：2014-04-09） （本文編輯：畢贏）endprint