心室電傳導模型的心律失常機制仿真分析

宋俊雅，袁永峰，王寬全

（哈爾濱工業大學計算機科學與技術學院，150001哈爾濱）

據世界衛生組織統計［1］，非傳染性疾病引起的死亡48%歸因于心血管疾病，我國每年死于心血管疾病的約300萬人，平均每小時心血管病死亡340人，成為危害國民健康的第一殺手.心律失常是心血管疾病中最為常見的病癥之一，長期心律失常不僅會導致嚴重的心臟病，甚至可能導致患者猝死，對人們的健康造成了嚴重威脅［2］.心律失常的發生主要是由心肌興奮沖動的形成異常和傳導異常，或二者兼有所引起的.20世紀90年代后期大量的臨床和實驗室研究［3］發現浦肯野氏纖維（purkinje fiber，PF）細胞是最易于發生心律失常的細胞，在許多情況下它是嚴重室性心律失常發生的源頭.浦肯野氏纖維細胞的動作電位間期（action potential duration，APD）遠大于心室肌細胞的動作電位間期.存在如此大差異的兩種細胞在結合時通常會造成很大的問題，但有研究表明：浦肯野氏纖維細胞和心室肌細胞在耦合連接時，由于細胞間的間隙連接，它們的動作電位都會發生變化，從而使得二者的動作電位間期彼此接近.因此，浦肯野氏纖維與心室肌的耦合問題成為了當前學術領域研究心室電傳導過程的重要對象［4-6］.

目前，由于實驗條件的限制，很難直接從動物模型角度來研究浦肯野氏纖維與心室肌的耦合作用.隨著電生理實驗技術和數據的豐富，越來越多心肌細胞電生理計算模型被開發出來并大量應用到心臟生理機制的研究當中.O.V.Aslanidi等［5-9］分別建立了包括浦肯野氏纖維網絡結構的心室電傳導模型，但至今沒有一個此類模型與心電圖仿真相結合，來討論分析心室電傳導的相關問題.因此，本文建立一個浦肯野氏纖維和心室組織耦合的理想化的二維心室電傳導模型，以此來模擬正常、異常情況下的心室組織電興奮傳導過程、細胞的動作電位形態以及偽心電圖，并用于分析不同心率下對浦肯野氏纖維細胞對心室組織電興奮傳導的影響.

1 心室電傳導模型的建立

1.1 二維心室電傳導模型

為了分析、研究不同的心臟節律對心室組織電興奮傳導的影響，本文參照文獻［5］提出的犬類浦肯野氏纖維-心室組織模型的結構，結合P.Stewart等［10］提出的人類浦肯野氏纖維細胞模型和文獻［3］提出的人類心室細胞模型（TNNP模型）建立了理想化的二維人類心室電傳導模型.該模型由一條浦肯野氏纖維與一塊心室肌透壁切片組織耦合連接組成（如圖1所示），其中，浦肯野氏纖維寬約2.25 mm（15個細胞），長約45 mm（300個細胞），如圖1中PF區域所示.心室透壁切片組織寬約60 mm（400個細胞），長約15 mm（100個細胞），如圖1中VM區域所示.由于心室肌細胞沿透壁方向的電特性非均勻性的特點，根據文獻［11］將心室組織從內到外分為3種類型細胞：心內膜細胞（ENDO）、中間層細胞（M）和心外膜細胞（EPI），其比例為25∶35∶40.在距心室外壁2 cm處放置虛擬電極，計算整個模型的電勢場變化，并模擬仿真心電圖.

圖1 二維心室電傳導模型示意圖

1.2 多細胞電生理計算模型

心室組織電興奮過程可以用非線性反應-擴散方程來描述，具體方程為

式中：V為跨膜電壓，mV；t為時間，ms；?為空間梯度算子；D是擴散系數，mm2·ms-1，該系數用來建模通過間隙連接形成的細胞間的電耦合；Cm為細胞膜電容，pF；Ⅰion為跨膜離子電流的總和，pA；?（D?V）為擴散項，它描述電興奮通過細胞間隙連接形成電耦合在心室組織內傳導；-Ⅰion/Cm為反應項，它描述由電興奮引起的單個細胞內各種離子通道電流變化以及動作電位變化．

對于浦肯野氏纖維細胞模型，本文采用的是文獻［10］的模型，浦肯野氏纖維細胞的跨膜總離子電流的包括

式中：超極化激活的陽離子通道電流Ⅰf被認為與浦肯野氏纖維細胞的自律性有關，即在沒有刺激的情況下，浦肯野氏纖維細胞本身能夠有節律的產生電興奮．對于心室模型，本文修改了文獻［9］提出的TNNP模型．結合ⅠNaL最新的實驗數據，在TNNP模型中加入ⅠNaL電流［12］，將其ⅠKr通道的電導率Gks，按照文獻［11］提出的比例作了調整，由原來的0.245nS／pF調整為0.149nS／pF，其他數據均與TNNP模型的數據保持一致.

心室肌細胞的跨膜離子電流的總和的具體描述為

1.3 偽心電圖的計算

心電圖（electrocardiogram，ECG）由心臟所有單個心肌細胞的電激動集合起來且在體表能夠記錄到的電信號，組成一組連續的曲線圖（包括P、QRS、T、U波，如圖1中心電圖所示），是臨床上用于判斷心臟疾病的重要依據，心臟正常情況下，QRS波群的寬度為0.06～0.08s，QT間期為0.32～0.44s.本文主要是參照K.Gima等［13］所采用的方法來計算人的偽體表心電圖，細胞外間隙的一個場點（x′，y′，z′）的單極電勢可以通過對跨膜電壓的空間梯度進行積分得到

式中：?Vm為跨膜電壓Vm的空間梯度；s為2aWVM（其中：a為細胞的半徑，WVM為心室組織的長度）；σe、σi分別為細胞外和細胞內的電導率；r為從“源”點（x，y，z）到場點（x′，y′，z′）的距離；．?ε（x′，y′，z′）為電極處電勢．本模型中將虛擬電極（x′，y′，z′）放在模型右側中間距離心外層細胞2cm處（如圖1所示），并假設細胞內外電導率處處相等．

1.4 數值計算方法

在對本模型進行仿真計算時，采用前向歐拉的方法對式（1）進行數值計算，具體計算方法為

設置時間步長Δt為0.02 ms，空間步長為0.15 mm，對理想化二維心室電傳導模型最左端浦肯野氏纖維起始處對模型施加一組（30～50個）周期長度（cycle length，CL）可變的S1刺激（稱動態電流刺激法），刺激強度為-60pA／pF，如圖1中所加的刺激所示.本模型的仿真時間為30個周期，在每個周期的第10ms施加刺激，刺激持續時間為1ms.

2 結果與分析

根據臨床心電圖診斷標準，健康成人的心率是60～100次／分，平均約75次／分，當心率大于100次／分時，稱為心動過速，當心率小于60次／分時，稱為心動過緩.為了分析心動過速、正常以及心動過緩時浦肯野氏纖維與心室肌的耦合對心室組織電興奮傳導的影響，本文依照健康成人的心率范圍（不考慮性別、年齡等因素對心率的影響），設置刺激周期分別為300、375、800、2000 ms，對應的心率分別為200、160、75、30次／分.其中，為了討論心率過快和極快時心室組織的電興奮傳導情況，因此，本文在討論心動過速的情況時采用刺激周期為375ms和300ms兩種情況下的實驗結果.

考慮到模型是由非線性方程構成，因此本文都選取第25個周期之后（模型達到穩定狀態）的實驗結果進行討論分析.

2.1 正常情況下電興奮傳導

設置刺激周期為800ms，對模型進行仿真，結果顯示，在每一個周期內心室組織都能夠完全復極，電興奮正常傳導（如圖2所示），其中，圖2（a）、（b）、（c）分別表示第30個周期心室組織去極化、慢速復極化以及快速復極化過程中某一時刻的電興奮傳導情況，圖2（d）表示心室組織復極化完成后的狀態.圖3顯示了Ⅰf電流存在和缺失兩種情況下，第28～30個周期浦肯野氏纖維細胞的動作電位，從圖3中可以看出，在一個周期之內，浦肯野纖維細胞復極化完成之后，當Ⅰf電流存在時，浦肯野氏纖維細胞具有自律性，其動作電位的值逐漸增大，而當Ⅰf電流缺失時，其動作電位的值保持不變．圖4顯示了Ⅰf電流存在和缺失兩種情況下第30個周期細胞的動作電位和與其對應的心室組織的偽心電圖關系，圖4（a）和圖4（c）分別表示Ⅰf電流存在時第30個周期細胞的動作電位和心室組織的偽心電圖，由圖可以看出，心外層細胞最先完成復極的時刻對應仿真的偽心電圖T波的波峰，中間層細胞最后完成復極的時刻對應偽心電圖T波的結束［13］（圖4中垂直的黑色虛線所示，由于細胞開始去極化的時間與細胞位置密切相關，因此，二者的對應關系存在一定偏差），進而形成了正向的T波，同理可以說明Ⅰf電流缺失時細胞動作電位和心室組織偽心電圖的對應關系（如圖4（b）、（d）所示）.通過對Ⅰf電流存在和缺失兩種情況下心室肌細胞的動作電位和心室組織的偽心電圖進行對比分析可知，兩種情況下心室肌細胞去極化開始的時間和復極化完成所需要的時間基本一致，并且所對應的偽心電圖的波形的差別也非常小，通過計算，偽心電圖的QT間期均約為0.4s，QRS波群的寬度約為0.08s，二者均屬于臨床上心電圖正常值范圍，并且心率齊整（75次／分）.因此得出心臟正常情況下浦肯野氏纖維的自律性對心室組織電興奮傳導的影響不大.

圖2 正常情況下，心室組織電興奮傳導過程

圖3 正常情況下，浦肯野氏纖維細胞的動作電位

2.2 心動過速情況下電興奮傳導

設置刺激周期分別為375ms和300 ms，模擬兩種心動過速情況下心室組織電興奮的傳導過程.當刺激周期為375ms時，第28～30個周期細胞的動作電位和對應的心室組織的偽心電圖如圖5所示，由圖5（a）可知，一個周期之內，浦肯野氏纖維細胞不能夠完全復極，Ⅰf電流存在和缺失兩種情況下浦肯野氏纖維細胞的動作電位僅有細微差別，通過對比分析圖5（b）和圖5（c）可以看出，兩種情況下心室肌細胞的動作電位也基本一致，因此，兩種情況下仿真得到心室組織的偽心電圖也大致相同（如圖5（d）所示）.并且根據偽心電圖的波形進行計算可得，心率齊整（160次／分）、QRS波群的寬度約為0.09s，QT間期為0.37s，相比正常情況下仿真得到的偽心電圖的QRS波群稍有增寬，并且與上一心搏的T波相混，出現了臨床上心動過速時的心電圖特征.

圖4 正常情況下，心室各類細胞的動作電位和心室組織偽心電圖關系

圖5 心動過速情況下（CL＝375 ms），細胞的動作電位和心室組織的偽心電圖

圖6顯示了刺激周期為300 ms時，第26～30共5個周期中細胞的動作電位和對應的心室組織的偽心電圖，其中每幅子圖中倒置的矩形波表示每個周期中施加刺激的時間.從圖6中可以看出，在此期間共施加了5次刺激，然而從圖6中興奮波的數目可以看出，各類細胞在此期間僅興奮了3次，有2次刺激心室組織并沒有響應，并且在第30個周期結束時細胞沒有完全復極（如圖6（a）、（b）、（c）所示），從而仿真得到如圖 6（d）所示的心室組織的偽心電圖.通過計算，此時心率整齊（約100次／分），QT 間期為 0.396 s，QRS 波群的寬度為0.076 s，二者均屬于臨床正常心電圖值的范圍.通過對比分析，Ⅰf電流存在和缺失情況下細胞的動作電位以及對應的偽心電圖波形情況發現，浦肯野氏纖維的自律性對電興奮的傳導影響不大.但是由于浦肯野氏纖維細胞的動作電位不應期較長，細胞不能夠響應快速的興奮傳導，會出現漏停現象，進而恢復正常心臟節律.

圖6 心動過速情況下（CL＝300 ms），細胞的動作電位和心室組織的偽心電圖

2.3 心動過緩情況下電興奮傳導

設置刺激周期為2000 ms時，模擬人體心動過緩時電興奮傳導情況.結果顯示，在每個周期內，心室組織都能夠完全復極，Ⅰf電流存在和缺失兩種情況下第28～30個周期各細胞的動作電位和對應的心室組織的偽心電圖（如圖7所示）.在一個周期之內，浦肯野氏纖維細胞復極完成之后，由于其自律性，在下一周期施加的刺激到達之前，細胞的動作電位值逐漸增大至細胞興奮的閾上刺激，產生電興奮（如圖7（b）中所示），該電興奮經過傳導，引起心室肌細胞的興奮（如圖7（d）所示），進而使得整個心室組織興奮，因此仿真得到的心室組織的偽心電圖在相鄰兩個周期之間，比Ⅰf電流缺失時多一次興奮（如圖7（f）中所示），而當Ⅰf電流缺失時，則不會出現此現象（如圖7（a）、（c）、（e）所示）.通過對偽心電圖進行計算，發現二者QRS波群的寬度和QT間期僅存在細微差別，QT間期約為0.4 s，QRS波群的寬度約為0.08 s，但當Ⅰf電流缺失時，心率齊整，為30次／分；當Ⅰf電流存在時，心率約為60次／分.即心動過緩時，由于浦肯野氏纖維細胞的自律性，超極化激活的陽離子通道電流Ⅰf緩慢而持續內流引起浦肯野氏細胞去極化產生代償性興奮傳導，進而維持心臟有較高節律的跳動.

圖7 心動過緩情況下，細胞的動作電位和心室組織的偽心電圖

3 結 論

1）基于該計算模型模擬了不同心率（正常、心動過速、心動過緩）下心室電傳導過程.通過對仿真得到的細胞動作電位與偽心電圖分析，本文發現正常情況下，浦肯野氏纖維細胞的Ⅰf對心室組織電興奮傳導影響不大，電興奮正常傳導，得到正常形態的偽心電圖.心動過速時，浦肯野氏纖維細胞不能充分復極，導致QRS波群稍有增寬，并且與上一心搏的T波相混，出現臨床心動過速時的心電圖特征，但是當心率快到一定程度時，由于浦肯野氏纖維細胞較長動作電位不應期的作用不能夠響應快速的興奮傳導，會出現漏停現象，進而恢復正常心臟節律.心動過緩時，由于浦肯野氏纖維細胞的自律性，超極化激活的陽離子通道電流Ⅰf緩慢而持續內流引起浦肯野氏細胞去極化產生代償性興奮傳導，進而維持心臟有較高節律的跳動.綜上所述，本模型仿真研究發現雖然浦肯野氏纖維細胞會產生心動過速的電興奮傳導，但也可以抑制極慢或者極快的電興奮，對心室組織維持正常節律起到重要的保護作用.

2）本模型的研究不僅能夠使得人們更加深入的了解浦肯野氏纖維和心室肌耦合對心室組織電興奮傳導的影響，也可以在此基礎之上進一步開展先天性基因變異誘發心律失常的機制以及藥物抗心律失常作用效果等研究，具有很大的實踐意義.

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