新生兒無(wú)乳鏈球菌敗血癥8例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魏超平 李敏

無(wú)乳鏈球菌又稱(chēng)B族鏈球菌（Group B Streptococcus，GBS），是新生兒時(shí)期感染性疾病的主要致病菌，可導(dǎo)致全身嚴(yán)重感染，并發(fā)化膿性腦膜炎，甚至遺留中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。本院兩年來(lái)共收治GBS敗血癥患兒8名，現(xiàn)將病例資料進(jìn)行分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年2月-2014年2月本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室病房收治血培養(yǎng)為GBS陽(yáng)性、已確診為無(wú)乳鏈球菌敗血癥的患兒8例。其中早產(chǎn)兒1例，其余7例均為足月兒。

1.2 方法 所有患兒入院后均立即完善血常規(guī)、CRP、血培養(yǎng)等檢查。血培養(yǎng)均于抗生素使用前抽取。血培養(yǎng)回報(bào)陽(yáng)性者均進(jìn)行腦脊液檢查。影像學(xué)檢查 所有患兒入院2 d內(nèi)行頭顱超聲檢查，后期頭顱MRI檢查。對(duì)患兒進(jìn)行臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本院同期收治新生兒4116例，8例檢出無(wú)乳鏈球菌敗血癥，4例于生后7 d內(nèi)發(fā)病，4例于生后7 d后發(fā)病；1例為30+2 w早產(chǎn)兒，胎膜早破10 h，其余7例患兒均為足月順產(chǎn)，出生史均無(wú)異常。所有患兒血培養(yǎng)陽(yáng)性后均進(jìn)行腰椎穿刺，有5例合并化膿性腦膜炎。

2.2 臨床表現(xiàn) 1例系早產(chǎn)兒，生后不久進(jìn)入昏迷狀態(tài)。其余7例足月兒均以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，其中2例伴易驚、激惹、吃奶差，3例伴反應(yīng)差、嗜睡、吃奶差，1例昏迷、抽搐，1例反應(yīng)、吃奶均好。

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

2.3.1 1例 患 兒 血 常 規(guī) 中 WBC<5×109/L，6例（20～30）×109/L，1例大致正常。6例患兒CRP在入院0～48 h內(nèi)明顯上升，2例大致正常，6例存在新生兒肺炎。血培養(yǎng)均在24 h內(nèi)報(bào)陽(yáng)性，其中5例在12 h內(nèi)報(bào)陽(yáng)。除新生兒禁用藥物如沙星類(lèi)等外，所有患兒血培養(yǎng)藥敏結(jié)果依次為：青霉素、萬(wàn)古霉素、氨芐西林、利奈唑胺；僅1例對(duì)克林霉素、紅霉素敏感，余7例均耐藥。

2.3.2 5例化腦患兒中1例腦脊液培養(yǎng)為GBS，余4例陰性。初次腦脊液檢查WBC：（1647～15219）×106/L，3例出院前WBC分別為（30、129、301）×106/L，1例應(yīng)用抗生素80 d后為8×106/L，1例死亡。

2.4 影像學(xué)檢查 2例MRI異常，4例正常，2例未做。

2.5 治療及預(yù)后 1例使用青霉素治療后治愈出院；余7例均先后采用萬(wàn)古霉素、美羅培南。1例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，2例死亡，5例正常，見(jiàn)表1。

表1 8例患兒臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 討論

無(wú)乳鏈球菌是一種條件致病菌，特定條件下引起嚴(yán)重侵襲性疾病，是新生兒肺炎、敗血癥、腦膜炎的主要病原菌。GBS感染分早發(fā)型和晚發(fā)型兩種。早發(fā)型指出生0～6 d的感染，晚發(fā)型指生后7～89 d的感染[1]。早發(fā)型由母嬰垂直傳播，多因孕母GBS定植，在生產(chǎn)時(shí)感染，引起敗血癥、肺炎、腦膜炎。晚發(fā)型GBS敗血癥與產(chǎn)時(shí)定植無(wú)關(guān)，常以發(fā)熱和合并腦膜炎為臨床表現(xiàn)[2]，早產(chǎn)兒多發(fā)[3]，其發(fā)生與新生兒體內(nèi)抗GBS抗體水平下降有關(guān)，GBS抗體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)多發(fā)生于懷孕34周以后，早產(chǎn)兒由于從母體獲得的保護(hù)性抗體較少，且體內(nèi)抗GBS抗體隨日齡增加逐漸降低，故容易感染GBS[4]。本組8例患兒中4例為早發(fā)型，4例為晚發(fā)型。合并化腦的5例患兒中3例為晚發(fā)型，2例為早發(fā)型。因例數(shù)較少，尚不能得出早發(fā)型還是晚發(fā)型易合并化膿性腦膜炎的結(jié)論。所有患兒中雖僅1例女?huà)耄荒苷f(shuō)明GBS敗血癥發(fā)生與性別相關(guān)。有法國(guó)學(xué)者對(duì)276例GBS感染患兒進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)男女發(fā)病比例基本一致，且沒(méi)有季節(jié)上的差異[5]。GBS腦膜炎發(fā)病機(jī)制并未完全明確，但通常起病急驟、進(jìn)展迅猛，62%患兒入院不久即出現(xiàn)并發(fā)癥。驚厥、昏睡、昏迷或淺昏迷、呼吸窘迫、需要呼吸機(jī)支持、前囟飽滿、白細(xì)胞<5×109/L、酸中毒、初次腦脊液蛋白≥300 mg/dL或糖<1.1 mmol/L均是死亡的重要危險(xiǎn)因素，其中驚厥是較重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。出院時(shí)聽(tīng)力篩查未通過(guò)，異常神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征以及抽搐則提示后期死亡或致殘的可能性大[6]。

本組合并化腦的5例患兒中，除1例放棄治療外，其余4例經(jīng)過(guò)積極、足療程（≥30 d）抗感染治療后，一般狀態(tài)良好，但后期復(fù)查腦脊液WBC并未全部降至正常。3例患兒出院前WBC仍偏高，顱腦MRI卻無(wú)異常表現(xiàn)，亦并未出現(xiàn)CNS異常癥狀及體征，故滿療程后均予停用抗生素，后期隨訪無(wú)異常。因此考慮治療后期腦脊液WBC偏高可能系感染后炎癥反應(yīng)，而非感染未控制；反觀經(jīng)家長(zhǎng)積極要求抗感染治療達(dá)80 d之久的患兒，雖后期復(fù)查WBC終降至10×106/L以下，但頭顱MRI出現(xiàn)化腦改變，隨訪至1歲時(shí)顱腦MRI出現(xiàn)軟化灶以及運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，抗生素是否有必要繼續(xù)使用至各項(xiàng)指標(biāo)均降至正常值得探討。本組病例少，暫不能得出確切結(jié)論，但據(jù)患兒后期生長(zhǎng)發(fā)育良好，隨訪無(wú)后遺癥，筆者認(rèn)為可在治療后期積極完善顱腦影像學(xué)排除化腦并發(fā)癥如腦室管膜炎、硬膜下積液的情況下盡早停用抗生素，避免長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素導(dǎo)致的菌群失調(diào)等不良反應(yīng)。另一方面也提示在判斷GBS腦膜炎預(yù)后方面，臨床癥狀及治療后頭顱影像學(xué)改變較腦脊液更有價(jià)值。

關(guān)于抗生素的選擇，國(guó)內(nèi)與國(guó)外進(jìn)行的體外菌株藥敏實(shí)驗(yàn)均報(bào)道所有菌株對(duì)青霉素高度敏感，對(duì)萬(wàn)古霉素較敏感，對(duì)紅霉素、克林霉素耐藥率上升，這與本組藥敏結(jié)果基本一致[7-9]。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）提出：青霉素和氨芐青霉素可作為治療GBS感染和進(jìn)行化學(xué)預(yù)防的一線藥物[10]。國(guó)內(nèi)青霉素用于預(yù)防GBS感染是否有效不得而知，但若應(yīng)用于新生兒GBS腦膜炎效果則不佳。本組中僅1名足月順產(chǎn)晚發(fā)型GBS敗血癥未合并腦膜炎的患兒經(jīng)青霉素治療2周后治愈出院，其余療效均不佳，將抗生素升級(jí)至萬(wàn)古霉素或美羅培南或利奈唑胺、甚至聯(lián)合用藥，再逐漸降階梯，總療程達(dá)30 d情況下，腦脊液才有所恢復(fù)。這或許與國(guó)內(nèi)青霉素類(lèi)高耐藥率有關(guān)。因此在我國(guó)，對(duì)GBS腦膜炎患兒不必根據(jù)藥敏結(jié)果選擇如青霉素、頭孢類(lèi)等作為首選，應(yīng)及早積極選擇針對(duì)球菌的、強(qiáng)有力的、容易透過(guò)血腦屏障的高級(jí)抗生素，如萬(wàn)古霉素、美羅培南、利奈唑胺等，療程不少于2周，再根據(jù)臨床降階梯治療。

筆者推算本地區(qū)GBS敗血癥發(fā)病率為2/1000，尚未包括罹患GBS肺炎的患兒，高于發(fā)達(dá)國(guó)家。因此現(xiàn)階段對(duì)我國(guó)妊娠婦女GBS篩查及新生兒GBS預(yù)防顯得尤為緊迫重要。目前常用篩查方法包括直腸陰道拭子細(xì)菌培養(yǎng)、產(chǎn)時(shí)PCR篩查、Xpert GBS PCR[11]、ChromID Strepto B（STRB）[12]、Strep B OIA 快速檢測(cè)等。產(chǎn)時(shí)預(yù)防性抗生素治療（Intrapartum Antibiotic Prophylaxis，IAP）可使GBS早發(fā)型發(fā)病率降低65%[13]，使用劑量及時(shí)間據(jù)產(chǎn)婦具體情況而定，目前國(guó)內(nèi)國(guó)際尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

IAP能降低早發(fā)型發(fā)病率，但對(duì)晚發(fā)型僅能降低其嚴(yán)重程度[3]，并不能預(yù)防其發(fā)生[14]。GBS疫苗則可能會(huì)是最有效和可持續(xù)的長(zhǎng)期預(yù)防性戰(zhàn)略措施，對(duì)孕婦及新生兒均有預(yù)防作用[15]，其中一種GBS多糖蛋白結(jié)合疫苗（GBS polysaccharide-protein conjugate vaccine）已在南非完成兩階段試驗(yàn)，它既預(yù)防早發(fā)型，也預(yù)防晚發(fā)型感染。缺點(diǎn)是費(fèi)用較高，尚不能全面普及。

就我國(guó)來(lái)講，GBS已漸漸成為危害新生兒的主要致病菌，成人發(fā)病率也逐年增高，甚至有引起前列腺炎個(gè)例報(bào)道[16]。因此應(yīng)積極盡早開(kāi)展GBS篩查及產(chǎn)時(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗生素。在GBS腦膜炎治療上，先選擇高級(jí)抗生素再逐步降階梯治療更符合我國(guó)國(guó)情。

[1] Oh W.Early onset neonatal group B streptococcal sepsis[J].Am J Perinatol，2013，30（2）：143-147.

[2] Sparks J R， Recchia F M， Weitkamp J H. Endogenous group B streptococcal endophthalmitis in a preterm infant[J].J Perinatol，2007，27（6）：392-394.

[3] Berardi A， Rossi C， Lugli L，et al. Group B streptococcus late-onset disease：2003-2010[J].Pediatrics，2013，131（2）：e361-368.

[4] Baker C J，Kasper D L. Correlation of maternal antibody deficiency with susceptibility to neonatal group B streptococcal infection[J].N Engl J Med，1976，294（14）：753-756.

[5] Georget-Bouquinet E， Bingen E， Aujard Y， et al.Group B streptococcal meningitis'clinical， biological and evolutive features in children[J].Arch Pediatr，2008，15（Suppl 3）：S126-132.

[6] Libster R，Edwards K M，Levent F，et al.Long-term outcomes of group B streptococcal meningitis[J].Pediatrics，2012，130（1）：e8-15.

[7]申阿東，張桂榮，王詠紅，等.B組鏈球菌的耐藥性及紅霉素耐藥基因檢測(cè)研究[J].中華兒科雜志，2005，43（9）：661-664.

[8]艾輝，寧克勤，林寶虹，等.無(wú)乳鏈球菌的藥敏結(jié)果分析及其感染的臨床特征[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（35）：4-5.

[9] Shore E M，Yudin M H.Choice of antibiotic for group B streptococcus in women in labour based on antibiotic sensitivity testing[J].J Obstet Gynaecol Can，2012；34（3）：230-235.

[10] Centers for Disease Control and Prevention.Prevention of perinatal group B streptococcal disease：a public health perspective[J].MMWR Recomm Rep，1996，45（RR-7）：1-24.

[11] Jost C， Bercot B， Jacquier H， et al.Xpert GBS assay for rapid detection of group B streptococcus in gastric fluid samples from newborns[J].J Clin Microbiol，2014，52（2）：657-659.

[12] Morita T， Feng D， Kamio Y，et al.Evaluation of chromID strepto B as a screening media for Streptococcus agalactiae[J].BMC Infect Dis，2014，14（2）：46.

[13] Schrag S J，Zywicki S，F(xiàn)arley M M，et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis[J].N Engl J Med，2000，342（1）：15-20.

[14] Ko T J，Hsieh W S，Hsueh P R，et al.Late-onset group B streptococcal meningitis in a neonate with early antibiotic prophylaxis[J].Pediatr Neonatol，2010，51（4）：242-244.

[15] Kim S Y， Russell L B， Park J， et al.Cost-effectiveness of a potential group B streptococcal vaccine program for pregnant women in South Africa[J].Vaccine，2014，32（17）：1954-1963.

[16]張瑞玲.無(wú)乳鏈球菌引起前列腺炎1例[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（32）：66.