血清HMGB1與炎癥細胞因子在AECOPD患者中的變化及其臨床意義*

王大江

慢性阻塞性肺疾病（COPD）多臨床病理因素作用下形成，其中慢性炎性反應是COPD的重要發(fā)病基礎。大量研究證實，個體易感性人群在感染、職業(yè)粉塵、空氣污染、化學物質、吸煙等刺激下導致呼吸道、肺血管和肺實質發(fā)生慢性炎性反應，嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞等炎性細胞激活，分泌炎癥介質[1]。短暫局限性炎癥介質對機體產生保護功能，但長期彌漫性炎癥介質釋放嚴重損傷機體，容易導致機體肺組織受損，促進炎性反應發(fā)生[2]。近期研究還表明，高遷移率族蛋白1具有促進炎癥細胞因子釋放，在炎性反應程度的評估中具有重要的價值[3]。但關于血清HMGB1與炎癥細胞因子在AECOPD患者中的變化及其對肺功能的影響研究甚少，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年6月期間本院呼吸內科慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者45例作為AECOPD組和慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者44例作為SCOPD組，納入標準：COPD診斷標準、COPD穩(wěn)定期和COPD急性加重期定義均參考慢性阻塞性肺疾病診斷與治療規(guī)范[4]。排除標準：心功能不全、肝腎衰竭、凝血功能異常、全身感染性疾病（除肺部感染）、嚴重高血壓、糖尿病、惡性腫瘤和精神性疾病患者。同期選取本院健康體檢中心40例健康體檢者作為對照組。AECOPD組：男34例，女11例，年齡38~72歲，平均（60.98±8.54）歲，輕度15例，中度25例，重度5例，合并呼吸衰竭23例，未合并呼吸衰竭22例，合并多發(fā)性肺大泡20例，無肺大泡25例；SCOPD組：男30例，女14例，年齡35~70歲，平均（60.44±8.02）歲；對照組：其中，男29例，女11例，年齡36~71歲，平均（60.51±8.04）歲。兩組患者在性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法 （1）試劑：酶聯免疫吸附測定試劑盒均由Mab Tech公司提供；（2）標本采集與檢測：全部研究對象均于清晨空腹采集靜脈血液標本5 mL，4 ℃，3000 r/min離心15 min，血清分離后置于-70 ℃冰箱中保存，檢測前復溫至常溫，全部標本均采用酶聯免疫吸附試驗方法檢測，嚴格按照ELISA法說明書操作。

1.3 觀察指標 組間比較血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α 和 肺 功 能 指 標（FEV1Pred、FEV1/FVC），采用Pearson相關性分析血清HMGB1、炎癥細胞因子與肺功能指標之間的關系。

1.4 統(tǒng)計學處理 本研究數據采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，多組間的計量資料采用單因素方差分析，進一步組組間比較采用q檢驗，計量資料采用（x-±s）表示，采用Pearson相關性分析指標間的關系，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組患者HMGB1、炎癥細胞因子的比較 AECOPD組患者血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α均明顯高于SCOPD組和對照組，SCOPD組上述指標均明顯高于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 各組患者HMGB1、炎癥細胞因子的比較（±s）

表1 各組患者HMGB1、炎癥細胞因子的比較（±s）

組別 HMGB1（μg/L） IL-17（ng/L） IL-23（ng/L） TNF-α（ng/L） IFN-γ（ng/L） MIP-1α（pg/mL）AECOPD 組（n=45） 4.96±1.62 65.34±11.37 1234.21±214.24 113.24±16.34 213.54±41.38 67.03±10.34 SCOPD 組（n=44） 3.24±0.62 42.97±8.54 672.16±114.28 78.64±7.25 184.27±31.25 43.21±8.64對照組（n=40） 1.84±0.24 31.54±4.79 453.14±67.41 34.52±6.01 136.24±32.45 23.17±5.14 F值 4.01 5.13 10.23 5.13 4.87 4.62 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

2.2 各組患者肺功能指標之間的差異 AECOPD組患者FEV1Pred，FEV1/FVC值明顯低于SCOPD組和對照組，SCOPD組上述指標明顯低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 各組患者肺功能指標之間的差異（±s） %

表2 各組患者肺功能指標之間的差異（±s） %

組別 FEV1Pred FEV1/FVC AECOPD 組（n=45） 31.25±5.46 40.39±6.27 SCOPD組（n=44） 59.02±8.06 55.21±7.01對照組（n=40） 86.07±10.39 65.97±816 F值 4.13 5.06 P值 <0.05 <0.05

2.3 肺功能指標與血清HMGB1、炎癥細胞因子IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α之間的關系經Pearson相關性分析發(fā)現，血清HMGB1和炎癥細胞因子水平與肺功能具有顯著的負相關，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 肺功能指標與血清HMGB1、血清炎癥細胞因子間的相關性分析

3 討論

慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制尚未完全清楚，但其可能與炎癥、感染、免疫平衡失調、氧化/抗氧化平衡失調，蛋白酶/抗蛋白酶平衡失調等多種因素相關。高遷移率族蛋白1是非組蛋白之一，具有多種核外生物學功能，且其具有促進炎癥細胞因子分泌功能，在介導肺部炎癥發(fā)生和發(fā)展中具有重要的意義。相關研究顯示慢性阻塞性肺疾病患者肺泡灌洗液HMGB1表達明顯增高[5]。動物實驗均證實COPD大鼠支氣管上皮細胞HMGB1表達明顯上調，且其呼吸道、肺血管呈慢性炎癥的病理改變[6]。劉仁杰研究證實，IL-17、IL-23是呼吸道炎癥的生物學標記物之一，其中AECOPD患者血清IL-17、IL-23明顯高于健康對照組，且AECOPD患者外周血中性粒細胞比例明顯增高[7]。因此，血清IL-17、IL-23與外周血中性粒細胞比例具有明顯的線性相關。TNF-α具有趨化中性粒細胞、單核細胞，合成、釋放和活化炎癥細胞因子的功能，促進炎癥反應的發(fā)生[8]。干擾素-γ（IFN-γ）是特異性炎癥細胞因子和輔助性T細胞分泌的細胞調節(jié)性多肽，IFN-γ通過刺激血管內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞分泌炎癥細胞因子、蛋白和介質，共同參與炎癥反應過程。研究發(fā)現，AECOPD大鼠血清、肺組織IFN-γ含量明顯增高[9]。MIP-1α具有誘導機體產生并促進中性粒細胞浸潤發(fā)生，其與血管內皮活動程度緊密相關，MIP-1α含量與COPD病情程度具有緊密的相關性[10]。因此，血清HMGB1與炎癥細胞因子如：IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α對COPD發(fā)生和發(fā)展具有重要的意義，但關于上述指標與AECOPD患者肺功能異常的關系研究甚少。

本研究結果顯示，AECOPD和SCOPD患者血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α均明顯高于SCOPD患者和健康體檢者，其中AECOPD上述指標的增高程度較為明顯，研究揭示了COPD患者普遍存在血清HMGB1和炎癥細胞因子水平增高現象，其中隨著病情嚴重程度的改變，上述指標即發(fā)生一定程度的改變，病情較為嚴重的AECOPD患者增高程度更為顯著，與相關研究表明結果相一致[11-12]。AECOPD血清HMGB1和炎癥細胞因子顯著改變主要與呼吸道炎癥程度有關，此外，感染是導致AECOPD發(fā)病的主要原因之一，感染刺激下促進了炎癥細胞因子和高遷移率族蛋白1水平的增高。AECOPD患者FEV1Pred，FEV1/FVC等肺功能指標明顯降低，而健康體檢者肺功能指標處于正常范圍，且明顯高于COPD患者，經Pearson相關性分析發(fā)現，血清HMGB1和炎癥細胞因子水平與肺功能具有顯著的負相關。炎癥細胞因子和HMGB1共同作用下導致呼吸道、肺部血管的病理改變，其中上述指標水平異常程度越明顯，肺組織受損程度越顯著，肺功能異常程度越明顯。

綜上所述，血清HMGB1與炎癥細胞因子在AECOPD患者中的顯著性增高，其共同作用可能是導致AECOPD肺功能異常的主要原因之一。

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