HBeAg(-)/(+)對長期抗病毒治療慢性乙肝患者肝部癌變的影響

張 馳 甄海洋

慢性乙型肝炎是全球性疾病，部分患者可能發生肝硬化甚至肝部癌變，嚴重威脅慢性乙肝患者的健康安全[1]。臨床上對該類患者往往采用口服核苷類似物進行抗病毒治療，但不能排除發生肝部癌變的可能性，本研究通過探究HBeAg(-)/(+)對長期抗病毒治療慢性乙肝患者肝部癌變的影響，旨在為慢性乙肝的臨床相關診斷與治療提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2006年3月至2012年3月期間收治的70例行核苷類似物抗病毒治療的慢性乙肝患者作為本次研究的對象，均進行滿5年的抗病毒治療，且均符合2010年版的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，預計生存期>6個月。其中，合并失代償期、代償期肝硬化患者20例，未合并有肝硬化患者50例；男性與女性患者的例數分別為39例與31例，年齡范圍為20～82歲，平均年齡為(51.21±11.42)歲。肝癌的診斷按照2009年的《原發性肝癌規范化診治專家共識》的相關標準進行。同時收集50例因各類原因未進行抗病毒治療的慢性乙肝患者資料，抗病毒治療組與未進行抗病毒治療組的年齡、民族、身份、性別比例等方面對比，差異均不具有統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

根據統一的登記標準與調查登記表，在征得患者知情同意的前提下，對所有患者的病歷資料、HBeAg(-)/(+)情況進行記錄，其中，HBeAg的檢測采用酶聯免疫吸附試驗法進行，并采用CT、彩色多普勒超聲、甲胎球蛋白檢測以及MRI等診斷方法，對患者肝臟病變程度以及肝癌的發生情況進行檢測，并隨訪至2013年10月31日。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 抗病毒治療與未行抗病毒治療患者肝癌發生情況對比

抗病毒治療組中5例發生肝癌，肝癌總發生率為7.14%，顯著低于未進行抗病毒治療患者的22.00%，兩者差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 抗病毒治療與未行抗病毒治療患者肝癌發生情況對比(例，%)

2.2 抗病毒治療組HBeAg(-)/(+)患者肝部癌變發生情況對比

HBeAg(-)患者共35例，4例發生肝部癌變，肝癌發生率為11.43%，HBeAg(+)患者共35例，1例發生肝部癌變，肝癌發生率為2.86%，差異無統計學意義(P>0.05)，而未合并肝硬化HBeAg(-)患者的癌變發生率顯著高于未合并肝硬化HBeAg(+)患者，差異具有統計學意義(P<0.05)，在合并肝硬化患者中，HBeAg(-)患者與HBeAg(+)患者的癌變發生率對比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 抗病毒治療組HBeAg(-)/(+)患者肝部癌變發生情況對比(例，%)

2.3 HBeAg(-)/(+)對長期抗病毒治療慢性乙肝患者肝部癌變影響的非條件Logistic回歸分析

經非條件Logistic回歸分析后，無肝硬化HBeAg(-)患者肝癌風險是無肝硬化HBeAg(+)患者的2.010倍(95%CI：1.100～3.673)，見表3。

表3 非條件Logistic回歸分析

3 討論

慢性乙型肝炎患者一旦發生肝癌，不僅能夠引起肺部感染、上消化道出血等多種疾病，而且具有較高的病死率[3]。近年來臨床研究表明，慢性乙型肝炎患者長期使用核苷類似物的抗病毒治療，能夠顯著降低肝癌發生率，提高患者的生活質量[4]，但并不能完全排除發生肝部癌變的風險，在本研究中發現，在抗病毒治療組中，共5例發生肝癌，肝癌總發生率為7.14%，顯著高于未進行抗病毒治療患者的14.00%，差異具有統計學意義，這與相關研究報道結果相符，進一步證實了抗病毒治療慢性乙肝患者，能夠降低其肝部癌變發生率，但無論是合并失代償期、代償期肝硬化患者例，還是未合并有肝硬化患者進行長期的抗病毒治療后，均有一定比率的肝癌發生率，由此可知，長期使用抗病毒藥物可明顯降低慢性乙型肝炎患者肝部癌變的發生率，但并不能完全阻止肝部癌變的發生。

國外已經有研究證實，在慢性乙型肝炎患者中的無肝硬化HBeAg(-)是慢性乙型肝炎患者肝部癌變發生的有意義的危險因素[5]，本研究通過對比行抗病毒治療組HBeAg(-)/(+)患者肝部癌變發生情況后發現，HBeAg(-)患者4例發生肝部癌變，肝癌發生率為11.43%，HBeAg(+)患者1例發生肝部癌變，肝癌發生率為2.86%，雖然總HBeAg(-)患者與總HBeAg(+)患者的肝部癌變發生率對比差異不具有統計學意義，但是未合并肝硬化HBeAg(-)患者的癌變發生率高達20.00%，這顯著高于未合并肝硬化HBeAg(+)患者的0.00%，對比產生的差異具有統計學意義。在進一步的對比中發現，在合并肝硬化患者中，HBeAg(-)患者與HBeAg(+)患者的癌變發生率分別為10.00%與0.00%，對比差異無統計學意義，這與楊斌等[6]的報道結果相符合，提示無肝硬化HBeAg(-)對長期抗病毒治療慢性乙型肝炎患者的肝部癌變的影響具有顯著性，在本研究的單因素非條件Logistic回歸分析后發現，無肝硬化HBeAg(-)患者肝癌風險是無肝硬化HBeAg(+)患者的2.010倍(95%CI：1.100～3.673)，這說明無肝硬化HBeAg(-)是長期抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者發生肝部癌變的危險因素，因此建議臨床上，對于存在無肝硬化HBeAg(+)的慢性乙型肝炎患者，應在長期有效抗病毒治療的基礎上，進行肝癌指標的常規篩查，才能進一步實現對肝癌發生的早發現、早診斷與早治療，進一步提高肝部癌變的診斷率，延長患者的生存期。而合并肝硬化HBeAg(-)患者肝癌風險是合并肝硬化HBeAg(+)患者的0.983倍(95%CI：0.365～2.650)，這表明肝硬化HBeAg(-)不能成為該類患者發生肝部癌變的危險因素，這可能與肝硬化患者中的HBeAg(-)/(+)占比的差異有關，HBeAg主要反映的是慢性肝病患者肝臟纖維化程度[7]，HBeAg(-)在肝硬化患者中的比例往往高于非肝硬化患者，而掩蓋了肝硬化HBeAg(-)作為長期抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者發生肝部癌變的危險因素的意義。

由于本研究納入的樣本容量有限，再加上影響HBeAg(-)的因素具有多樣性，如患者的年齡、HBV-DNA水平、Child-pugh分級以及各類相關并發癥狀等，均有可能引起HBeAg(-)/(+)的比重發生差異，且失代償期肝硬化與代償期肝硬化是否會對HBeAg檢測結果造成影響，仍未形成統一結論，因此，無肝硬化HBeAg(-)能否成為臨床上反映長期抗病毒治療慢性乙肝患者發生肝部癌變的風險的指標，仍需大樣本前瞻性研究的證明。

綜上所述，長期抗病毒治療慢性乙肝患者雖然能夠有效降低肝部癌變發生率，但是仍存在較高的肝部癌變風險，HBeAg(-)對無肝硬化慢性乙肝患者發生肝部癌變的影響顯著，應引起臨床醫師的重視，值得臨床進一步研究。

[1] 裴彥禎,韓 濤,馬曉艷,等.HBsAg及HBV DNA定量水平在慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌患者中的變化〔J〕.中華肝臟病雜志,2011,19(10):743-746.

[2] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華臨床感染病雜志,2011,4(1):1-13.

[3] 李 健,鄒文娟.慢性乙型肝炎合并肝癌的住院患者肺部感染的危險因素分析〔J〕.實用癌癥雜志,2013,28(4):402-404.

[4] 張澤波,江應安.核苷類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎患者肝癌發生的因素分析〔J〕.實用肝臟病雜志,2013,(5):458-459,460.

[5] Kurokawa M,Hiramatsu N,Oze T.Long-term effect of lamivudine treatment on the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection〔J〕.J Gastroenterol,2012,47(5):577-585.

[6] 楊 斌,占勁松,宋建新,等.核苷類似物抗病毒治療后HBeAg(-)/(+)患者肝癌發生的臨床觀察〔J〕.重慶醫學,2013,42(12):1350-1351,1354.

[7] 揭育勝,陳祿彪,舒 欣,等.HBeAg陰性的肝硬化抗病毒治療的療效觀察〔J〕.中華實驗和臨床病毒學雜志,2010,24(1):45-47.