鼻咽癌調強放射治療聯合化療的初步臨床分析

舒禹先 敖 帆 吳志瑛 湯軼強

鼻咽癌的主流治療為放射治療。自美國0099試驗報道后[1]，同期放化療聯合輔助化療方案成為局部晚期鼻咽癌的標準治療方法。隨后鼻咽癌流行病區針對同期放化療的隨機和非隨機的大宗病例研究及薈萃分析亦肯定了放化療的增益作用。上述研究均基于常規放療技術。但基于調強放療的同期化療的優勢且有爭議[2-5]，其中一項Lin等[2]回顧性分析370例局部晚期鼻咽癌單純調強放療及合并化療的生存差異亞組分析發現合并同期化療對局部控制率、OSR、DMFSR及無病生存率無影響，但是增加3～4級毒性反應。為了解21世紀江西省腫瘤醫院鼻咽癌調強放療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)現狀及技術良好的靶區劑量分布優勢能否轉為生存率及生存質量優勢。對我院于2005年12月至2010年1月開展IMRT初治鼻咽癌的臨床研究，現將初步結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2005年12月至2010年1月共收治經病理組織學檢查確診的初治無轉移的鼻咽癌99例，其中男性73例，女性26例；年齡16～82歲，中位年齡45歲；卡氏評分≥80分。病理類型為低分化鱗癌96例，高分化鱗癌2例，小圓細胞癌1例。按1992年福州分期標準：Ⅳa期41例，Ⅲ期40例，Ⅱ期12例，Ⅰ期6例，N0、N1、N2、N3分別為32、18、43、6例，T1、T2、T3、T4分別為16、24、23、36例。

1.2 治療方法

放療：全部患者均接受根治性外照射。鼻咽和上頸部靶體積采用全程IMRT技術照射，下頸部和鎖骨上區靶體積采用頸前半野常規技術照射。患者取仰臥體位，采用熱塑面罩固定頭頸部，然后在CT模擬定位機下從頭頂向下螺旋平掃和增強掃描至鎖骨頭下2 cm。按照ICRU 50號及62號報告的定義，在IMRT工作站的CT(部分與MRI融合)圖像上逐層勾畫靶體積，鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)和頸部轉移淋巴結(GTVnd)根據CT或MRI顯示的原發腫瘤及頸部轉移淋巴結邊界勾畫，臨床靶區1(CTV1)GTVnx+GTVrpn+3～5 mm(外放范圍根據臨床和解剖結構特殊可適當調整)+相應鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm，CTV2主要根據鼻咽解剖及腫瘤的轉移特性確定。CTVnd：GTVnd+需預防照射的頸部淋巴結引流區。CTV1和CTV2在接近腦干、脊髓方向勾畫時均相應縮小至GTV和CTV1外2～3 mm；PTV上述對應各靶區外擴5 mm。鄰近危及器官主要勾畫腦干、脊髓、視神經等。

應用調強放療技術，授予靶體積處方劑量分別為：PGTVnx 68～76 Gy/30-33 F，PGTVnd 66～70 Gy/30-33 F，PCTV1 60 Gy/30 F，PCTV2 50～54 Gy/30 F。根據各敏感器官與原發腫瘤的位置距離，參照最大耐受量設定根據谷銑之等正常組織耐受劑量標準[9]。計劃評估要求：PTV接受≥110%處方劑量的體積<20%；PTV接受≥115%處方劑量的體積<5%；PTV接受<93%的處方劑量的體積<3%；PTV外的任何地方不能出現>110%處方劑量。若治療計劃符合要求則予以確認，否則調整危及器官限制劑量后重新計算和評價。IMRT計劃實施通過靜態多葉調強準直器切層旋轉共面照射。化療：99例患者中Ⅲ～Ⅳa期共占81例，62例接受放化綜合治療：單純誘導化療3例，單純輔助化療1例，58例同期化療中32例接受了2個療程及以上同期化療(單藥完成4次或以上)，其中7例合并2個療程的輔助化療，2例合并誘導化療。誘導及輔助化療方案為：PF或TP(5-Fu 750 mg/m2d1-4或多西他75 mg/m2d1+DDP 80 mg/m2)。同期化療方案為PF或TP或單藥DDP 30 mg/m2或奈達鉑 80 mg/m2。

1.3 觀察和隨訪

治療期間記錄急性反應和腫瘤的消退情況。治療結束3～6個月后或每年1次進行血常規、血生化、胸片、腹部B超和頭頸CT或MRI檢查，并記錄晚期損傷情況，有遠處轉移時進行胸、腹部CT或同位素骨掃描。急性反應按RTOG/EORTC標準評價。隨訪時間自放療結束日開始計算，截止2012年6月1日，中位隨訪時間為36個月(8～75個月)，隨訪率為97.9%，采用門診、電話、信件及身份證號碼查詢等方式隨訪。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0軟件，采用Kaplan-Meier方法計算總生存率、無瘤生存率、無復發生存率、無遠處轉移生存率。應用Logrank檢驗并行單因素分析，COX模型進行預后的多因素回歸分析。

2 結果

2.1 生存情況

全組及Ⅲ～Ⅳ期患者3年OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR分別為89.0%、90.6%、86.8%、83.5%、92.8%及88.1%、88.4%、88.4%、81.0%、92.4%。局部晚期鼻咽癌同期放化療組與單純放療組OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR比較無統計意義差異(表1)。

2.2 不同T和N分期局部或區域控制及遠處轉移情況比較

99例中，T1+T2期和T3+T4期分別占40.4%(40/99)和59.6%(59/99)，頸部淋巴結陰性和陽性各占32.3%(32/99)和67.7%(67/122)。全組單純鼻咽治療失敗6例，其中T4N1期2例，T4N0、T4N2、T2N0及T3N2期各1例；區域淋巴結及鼻咽治療失敗1例，為T2N2期；遠處轉移10例，僅2例為頸部淋巴結陰性者(T3N0、T4N0期)，而8例為頸部淋巴結陽性者(其中T4N2、T3N2、 T4N1及T1N2期各2例)。T晚期與T早期患者無復發生存率比較接近有統計學差異(P=0.071)。頸部淋巴結陽性與陰性者OSR、RFSR、PFSR亦相似。

2.3 預后因素分析

單因素預后分析結果顯示，患者性別與RFSR、PFSR、MDFSR接近相關。年齡與RFSR、OSR有關(表1)。多因素預后分析顯示，患者年齡與總生存率及無復發生存率有顯著相關性，性別與PFS有一定相關性，臨床分期、T、N分期、同期化療、輔助化療與PFSR、MDFSR、OSR、RFSR無關(表2)。

表1 99例鼻咽癌患者單因素分析/%

因素3年RFSRP值3年OSP值3年PFSRP值3年DMSFRP值性別0.0770.1250.0440.053 男83.485.178.987.2 女96.2100.096.2100.0年齡/歲0.0060.0310.6350.849 ≤6088.890.184.491.1 >6066.777.870.083.3合并T分期0.0710.1380.1140.155 T1-292.494.690.095.0 T3-483.085.3 78.9 87.4合并N分期0.8160.4620.3960.383 N090.092.886.592.8 N1-383.287.381.989.4合并總分期0.2050.2760.1510.12 Ⅰ期+Ⅱ期94.493.894.4100.0 Ⅲ期+Ⅳa期85.188.181.088.4放療劑量/Gy0.8360.2630.9070.244 ≤7087.588.082.387.0 >7085.590.585.797.1同期化療0.1160.1410.5530.142 0-191.095.592.287.7 ≥277.987.087.575.0

表2 99例鼻咽癌患者COX回歸模型多因素預后分析

2.4 療效

局部失敗占治療總失敗病例的41.1%(7/17)，遠處轉移占58.9%(10/17)。局部復發共7例，其中6例鼻咽部復發，2例分別于治療后第11、14個月海綿竇復發，3例于1年內鼻咽部復發，1例于2年內鼻咽部復發，1例1年內鼻咽及頸部復發，復發中位時間為11個月(8～17個月)；復發患者為T2-4期，均為照射野內復發，照射劑量均在70 Gy以上，其中4例合并同期化療。10例遠處轉移中，單純遠處轉移5例(肺轉移3例，耳前淋巴結轉移1例，肝轉移1例)，骨合并肝、骨合并肺或單純肺、腹膜后轉移各1例；骨、肝、腹膜后轉移及肺、肝、腹膜后淋巴結轉移各1例。中位轉移時間為12個月(1～47個月)。全組至末次隨訪日共13例死亡，其中6例死于遠處轉移，4例死于鼻咽部復發，1例死于鼻咽及頸部復發，2例死因不明。

2.5 放療相關不良反應

同期化療僅完成1次的患者，僅1例因4度骨髓抑制終止化療，余均為患者自身主觀原因所致。急性不良反應主要為骨髓抑制、口腔黏膜、胃腸道反應，單純放療或合并1次化療組1、2、3度口腔黏膜及3度胃腸道反應發生率分別為19.4%、50.7%、28.5%、5.9%，同期放化療組1、2、3度口腔黏膜及3度胃腸道反應發生率分別為12.5%、50.0%、34.3%及9.3%，單純放療組或1次同期化療組0、1、2、3度骨髓抑制發生率分別為18.4%、60.5%、15.5%、5.6%，1例出現4度骨髓抑制。同期放化療組0、1、2、3度骨髓抑制發生率分別為31.3%、28.1%、31.3%及9.3%，無4度骨髓抑制，無治療相關性死亡。放射性腦損傷14例，其他晚期不良反應以2度口干及輕度頸部纖維化為主，無3、4度不良反應。

3 討論

常規二維放療作為鼻咽癌的標準治療已有幾十年的歷史，早期患者采用該方法療效較為滿意，局部控制率達到90%以上，但局部晚期療效較差(40%～60%)。故以鉑類為基礎的同步放化療是晚期鼻咽癌的標準治療[1]。在常規同期放化療的研究中，生存率的提高多有賴于局部控制率的提高，遠處轉移并未明顯減少[6-7]，Lee等[6]研究中發現同期放化療組3年無失敗生存率明顯高于單純放療組(72% vs 62%P=0.027)，局部區域控制率亦明顯高于對照組(92% vs 82%，P=0.005).但是遠處轉移控制率與單純放療組差異無統計學差異(P= 0.47)。隨著放療技術的進步，尤其是調強適形在臨床上的普遍使用，顯示通過單純放療即可提高局部區域控制率，其中趙充等[8]對60例局部晚期鼻咽癌單純調強放療的研究發現，全組病例無鼻咽復發，頸部淋巴結復發2例，遠處轉移7例，3年LCR、區域控制率、DMSFR和OSR分別為96.67%、94.06%、84.98%和74.97%，與常規同期放化療結果相似，治療失敗的主要原因是遠處轉移。本組資料中局部晚期鼻咽癌占81.8%，遠處轉移10例，局部及區域復發僅7例，3年OS、DMFS、RFS及PFS分別為88.1%、88.4%、92.4%、81.0%，且放化療與單純放療組無統計學差異，說明以期通過化療提高調強放療的局部控制率進而轉化為生存獲益的的空間在縮小[2-4,10-11]。

Jianhua等[11]的研究共入組138例初治鼻咽癌患者，其中113例為局部晚期，70例接受同期放化療，43例接受誘導化療，中位隨訪時間23個月，3年RFS、DMFS 及OS 分別為93.9%，79.5%，70%和83.1%。單因素及多因素分析均提示同期化療及輔助化療均對RFS、DMFS 及OS無統計學意義。本組資料單因素及多因素分析與上述研究一致 。但是也存在結果相反的報道資料，李桂生等[12]收治的80例中晚期鼻咽癌(Ⅲ期50 例，Ⅳ A 期30 例)患者進行了IMRT 或常規放療聯合同期化療的前瞻性隨機對照研究，常規放療組的1和2 年LCR、DMSFR和OSR分別為87.5%、90.0% 和87.5% 以及80.0%、82.5% 和80.0%，調強放療組則分別為100.0%、97.5% 和97.5% 以及97.5%、95.0% 和97.5%。2 組的2 年LCR和OSR差異有統計學意義(P<0.05) 。所以目前關于調強放療聯合化療的資料各家報道結果不同，且調強同期放化療的證據均基于常規放療的同期放化療的前瞻性隨機研究，由于調強放化療尚缺乏大樣本多中心前瞻性隨機研究結果，因此需擴大樣本量開展前瞻性Ⅲ期臨床試驗確認在調強放療的基礎上加用同期化療的必要性。

有大宗病例的研究報道過鼻咽癌常規放療的預后因素研究。高云生等[13]的常規放療回顧性研究表明T、N分期、92福州分期及性別是影響OSR的獨立預后因素(P=0)，T、N分期、LDH影響遠處轉移率(P均<0.01)，T分期還影響局控率。IMRT與常規放療相比，治療模式發生質的變化，影響鼻咽癌的預后因素也可能隨之發生變化。馮梅等[14]一項582例鼻咽癌調強放療5年遠期療效及預后分析中，發現臨床分期、N分期是影響OSR的最重要的因素，而T分期不再是影響OSR的因素，并解釋可能與IMRT克服了常規放療技術等的劑量曲線分布缺陷，提高靶區適形度有關。韓 露等[10]研究發現T分期不影響OSR及局部控制率，而N分期是影響DMSFR、無瘤生存率及OSR的獨立預后因素。Jianhua等[11]報道138例鼻咽癌IMRT合并同期化療的研究結果：Ⅲ～Ⅳa占81.8%，單因素分析顯示T、N、化療不影響局部控制率、DFS，MFS 和OS，多因素分析放療前貧血及年齡是OS的獨立預后因素。本資料組發現T、N、92福州分期及化療均不影響局控率、DMFS、無瘤生存率及OS，僅年齡是影響OS的獨立預后因素。究其原因可能為：①N2-3期病例所占比例低，僅占總體的49.4%，尤其是N3期病例明顯較低，而Ⅲ～Ⅳa期總體分期的81.8%；②總體病例數太少；③調強放療精確的治療實施和驗證措施保證了所有的腫瘤靶區均得到了足量照射從而降低常規放療預后因素價值；④隨訪期短。具體原因還有待進一步研究證實。

盡管IMRT提高了初治鼻咽癌的長期療效，尤其提高了局部和區域控制率，但遠處轉移率仍高達約20%，其中約2/3 的患者是在局部區域腫瘤得到控制的前提下發生遠處轉移的[14]。趙充等[15]報道了419例鼻咽癌調強放療的長期生存結果，Ⅲ～Ⅳ期占66%，遠處轉移率13.6%，5年DMFS 85.5%。本組遠處轉移率10.1%，3年DMFS 90.6%，均未合并局部區域復發，遠處轉移已成為治療失敗的最主要原因。這或許說明目前的調強放療仍未找到化療最合適的結合方式及最佳的化療方案。也有研究認為患者初治時分期不準確導致，Chang等[16]發現，如果治療前采用FDG-PET檢查，可比常規檢查多發現約11%的遠處轉移。本資料組中遠處轉移的患者有60%發生在治療開始的1年內，這說明初診時可能已有潛在的遠處轉移。故是否需要進一步完善治療前的檢查尚需開展更深入的研究。

綜上所述，本研究調強放化療相比單純調強放療無明顯優勢，且增加治療期間毒副反應，但遠處轉移仍是治療失敗的主要因素，故遠期療效和后遺癥還應進行更深入研究、分析和總結。

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