培美曲塞聯合奈達鉑方案二線治療Ⅲb～Ⅳ期非鱗狀非小細胞肺癌的療效及安全性

劉 莉 馬 玲 單 莉

肺癌患者中約有75%～80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，而其中70%以上的患者初診即為中晚期肺癌，手術的可行性較差[1]。美國臨床腫瘤學會(american society of clinical oncology，ASCO)將含鉑類藥物聯化療方案作為NSCLC一線治療的標準方案，但部分患者預后較差，一線化療后局部復發或遠處轉移的可能性較大[2]。因此，確定療效和患者耐受性均較好的二線化療方案是NSCLC治療面臨的難題之一。新型多靶點抗葉酸代謝藥物培美曲塞(Pemetrexed)聯合鉑類則是目前較為理想的化療方案[3]。2010年1月開始，我院開始采用培美曲塞聯合奈達鉑(Nedaplatin)方案對一線化療后復發或轉移的Ⅲb～Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者進行治療，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月-2012年12月我院收治的復發或轉移的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者79例，腫瘤分布：肺內原發、淺表淋巴結、肝臟、胸膜及骨轉移、腎上腺轉移等。納入標準[4-5]：①均經組織病理學和(或)細胞學檢查確診為NSCLC，腺癌54例，大細胞癌21例，非特異性癌4例。②臨床分期均為Ⅲb～Ⅳ期，其中Ⅲb期43例，Ⅳ期36例；③經一線化療后預后較差，其中經長春瑞濱聯合順鉑(3個周期)治療無效11例，進展20例；經紫杉醇聯合順鉑(3個周期)治療無效13例，進展20例；經吉西他濱聯合順鉑化療4個周期治療無效12例，進展21例；④無聯合化療禁忌癥；⑤血常規、心、肝、腎功能未見異常。其中，男性45例，女性34例，年齡41～75歲，平均年齡(57.2±7.3)歲；有吸煙史57例；功能狀態Karnofsky(KPS)評分>80分，預計生存期>3個月。按照隨機數字表法將79例患者分為對照組39例和觀察組40例，兩組患者一般資料(性別、年齡、腫瘤部位、病理類型及臨床分期等)經比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者治療前口服葉酸，治療開始后每3周肌內注射維生素B12，1 000 μg，每9周一次，并于治療前1 d、治療第1 d及第2 d口服地塞米松，5 mg 2次/日。①對照組給予注射用培美曲塞二鈉[江蘇豪森(普來樂)制藥有限公司生產，規格：200 mg]，按照500 mg/m2的給藥劑量加100 ml氯化鈉，靜脈滴注，并于20 min內滴注完畢，第1 d，3周為1個周期。②觀察組在對照組的基礎上給予注射用奈達鉑(山東齊魯制藥有限公司生產，規格：10 mg)，按照80 mg/m2的給藥劑量加500 ml氯化鈉，靜脈滴注，第2 ～3 d，3周為1個周期。共2個周期，相鄰周期間隔一周。所有患者化療期間均常規給予托烷司瓊對癥治療，并注意定期監測血常規、心電圖及肝腎功能。

1.3 療效評價

①總有效率及臨床受益率。療效評價(按照實體瘤RECIST標準)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)。治療總有效率=[(CR+PR)/總病例數]×100%；臨床獲益率=[(CR+PR+SD)/總病例數]×100%。②生活質量改善情況：以KPS功能狀態評分計算，生活質量改善率=[(顯著改善+改善)/總病例數]×100%。其中，KPS評分增加>20分為顯著改善；KPS評分增加>10分為改善；KPS評分減少<10分為穩定；KPS評分減少>10分為下降[6]。③不良反應依據WHO有關抗癌藥物毒性反應評價標準進行評價。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，計量資料采用百分比(%)的形式表示，行χ2檢驗。α=0.05，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總有效率及臨床受益率

治療2個周期后，觀察組治療總有效率及臨床受益率高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組總有效率及臨床受益率比較(例，%)

注：*為與對照組比較，χ2=5.446,P<0.05。

2.2 生活質量改善情況

治療2個周期后，觀察組治療后生活質量改善情況優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 生活質量改善情況(例,%)

注：*為與對照組比較，χ2=5.674,P<0.05。

2.3 不良反應

兩組不良反應主要為粒細胞減少、貧血及胃腸道反應，對照組：Ⅱ度貧血5例(12.82%)，Ⅲ度血小板減少5例(12.82%)，Ⅲ度粒細胞減少3例(7.69%)；觀察組：Ⅰ～Ⅱ度貧血7例(17.50%)，Ⅲ度血小板減少8例(20.00%)，Ⅲ度粒細胞減少5例(12.50%)；Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐6例(15.00%)。兩組不良反應均可耐受，經積極對癥治療后均獲緩解。

3 討論

晚期肺癌一線化療治療后常出現淋巴結、肝臟、腦組織及乳腺等部位的遠處轉移，而又不適宜行手術切除治療，嚴重影響了患者的預后，化療則成為NSCLC一線藥物治療失敗后的主要治療手段[6]。本組資料中，79例患者腫瘤復發或轉移的部位主要包括肺內原發、淺表淋巴結、肝臟、胸膜及骨轉移、腦轉移，臨床治療難度較大，患者的預計生存期>3個月[7]。

Pemetrexed為人工合成新型多靶點抗葉酸代謝類抗癌藥物，該藥物于2004年經美國FDA批準上市作為晚期NSCLC的二線治療方案。近年來，多種臨床研究表明該藥物對于復發型或難治性NSCLC的臨床療效較好[8]。Pemetrexed可通過還原型葉酸載體、雙質子葉酸載體進入腫瘤細胞內，借助葉酸聚谷氨酸合成酶的催化作用可快速生成聚谷氨酸培美曲塞，具有良好的靶酶親和力。其主要可對葉酸依賴性酶如胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸轉甲酰酶等靶酶產生明顯的抑制作用，干擾胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成，抑制腫瘤細胞的增殖。臨床研究表明，Pemetrexed可增強其他化療藥物的抗腫瘤療效，如Pemetrexed與順鉑、吉西他濱等聯合應用可有助提高化療治療的總有效率，改善患者的功能狀態評分。Pemetrexed的抗腫瘤療效已在多種難治性腫瘤的臨床治療中被證實，如難治性卵巢癌[9]、乳腺癌[10]及肺腺癌等。但Pemetrexed對鱗狀NSCLC的療效較差，導致這一現象發生的原因可能為[11]：胸腺嘧啶核苷酸的不同病理類型NSCLC的表達水平不一，鱗癌患者胸腺嘧啶核苷酸合酶的表達水要遠高于非鱗癌，而過度表達的核苷酸合酶將導致培美曲塞耐藥的發生。ASCO將含鉑類藥物聯化療方案作為NSCLC一線治療的標準方案，多年來，其抗腫瘤療效已被證實。奈達鉑為新一代鉑類化合物，與傳統鉑類化合物類似，其可以與腫瘤細胞的DNA堿基相結合，阻止腫瘤細胞DNA復制，發揮抑制腫瘤細胞增殖的作用。但奈達鉑的水溶性高于順鉑(10倍)，且具有較低的毒性和較輕的胃腸道不良反應，與傳統鉑類無交叉耐藥性，臨床使用安全、方便。

本文中，分別采用Pemetrexed單獨化療、Pemetrexed聯合Nedaplatin化療方案對復發或轉移的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者進行治療。研究表明，Pemetrexed單獨化療與其聯合Nedaplatin化療的治療總有效率及臨床收益率比較差異有統計學意義(P<0.05)，與文獻[12]研究基本一致。本組資料研究還表明，觀察組治療功能狀態改善情優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。綜合全文，Pemetrexed聯合Nedaplatin化療方案二線治療Ⅲb～Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者療效較好，值得臨床進一步研究。

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